第47章--抗肿瘤药ppt课件.ppt

抗恶性肿瘤药物概述第一节药理学基础㈡根据作用机制分类1.干扰核酸生物合成的药物2.直接影响DNA结构与功能的药物3.干扰转录过程阻止RNA合成的药物4.干扰蛋白质合成与功能的药物5.影响激素平衡的药物6.其他㈢根据药物作用的细胞增殖周期分类1.细胞周期非特异性药物2.细胞周期特异性药物二、抗恶性肿瘤药药理作用机制肿瘤细胞增殖动力学细胞增殖周期及药物作用抗肿瘤药物按细胞增殖周期分类:各类抗肿瘤药杀灭小鼠细胞的量效曲线——：骨髓干细胞，---：淋巴瘤细胞㈡抗肿瘤作用的生化机制⒈干扰核酸(DNA、RNA)生物合成①二氢叶酸还原酶抑制药②胸苷酸合成酶抑制药③嘌呤核苷酸互变抑制药④核苷酸还原酶抑制药⑤DNA多聚酶抑制药⒉直接影响DNA结构与功能①破坏DNA结构：交联、断裂、碱基错误配对②抑制拓扑异构酶活性⒊干扰转录过程和阻止RNA合成嵌入DNA⒋干扰蛋白质合成与功能①影响微管蛋白活性②干扰核蛋白体功能药③影响氨基酸供应药⒌影响激素平衡①直接或反馈作用②阻断性激素受体作用三、肿瘤细胞耐药性四、抗肿瘤药的不良反应第二节常用抗肿瘤药核酸碱基结构示意图一碳单位与四氢叶酸嘌呤核苷酸的合成1.从头合成5-R-PIMP2.补救合成腺嘌呤AMPPRPP+次黄嘌呤IMP+PPi鸟嘌呤GMP腺嘌呤核苷嘧啶核苷酸的合成1.从头合成}→···→UMP→UDP2.补救合成嘧啶+PRPP一磷酸嘧啶核苷酸+PPi尿嘧啶核苷UMP胞嘧啶核苷CMP脱氧胸苷dTMP抗肿瘤药阻断DNA合成的作用环节甲氨喋呤(methotrotrexate,MTX,氨甲喋呤)药理作用对二氢叶酸还原酶有强而久的抑制作用①使dTMP合成受阻②也可阻止嘌呤核苷酸的合成。免疫抑制临床应用急性白血病（儿童）；绒癌等。甲酰四氢叶酸钙作为救援剂可减轻骨髓毒性（大剂量MTX经一定时间后用救援剂，提高对实体瘤的效果）5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)药理作用5-FU在胞内转变为5F-dUMP抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止dUMP甲基化为dTMP，阻止DNA合成，影响S期(5F-UMP)掺入RNA中干扰蛋白质的合成，对其他各期细胞也有作用临床应用对多种肿瘤有效，消化道肿瘤及乳腺癌疗效好6-巯嘌呤(6-mercaptopurine,6-MP)药理作用6-MP转化为硫代肌苷酸(TIMP)阻止IMP转变为AMP和GMP，干扰嘌呤代谢，阻碍核酸合成，影响S期临床应用急性白血病(儿童)慢;绒癌(大剂量)羟基脲(hydroxycarbamide,hydroxyurea,HU)阿糖胞苷(cytarabine,Ara-C)药理作用Ara-C转化为Ara-CMP;经磷酸激酶作用转化为Ara-CDP和Ara-CTP,抑制DNA多聚酶,阻止DNA合成;也可掺入DNA中干扰其复制,使细胞死亡。临床应用用于急粒、急单等干扰核酸合成药的主要特点二、直接影响DNA结构及功能的药物周期非特异性药物多可直接与DNA共价键结合，从而破坏DNA。包括以下药物：1.烷化剂2.铂类3.某些抗癌抗生素4.拓扑异构酶抑制剂1.烷化剂CH2CH2ClNR—NCH2CH2Cl(双)氯乙胺基乙撑亚胺基环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)CH2OSO2·CH3CH2CH2CH2OSO2·CH3白消安亚硝脲类(nitrosoureas)→脂溶性高,易透BBB,用于脑瘤、黑色素瘤及胃肠道肿瘤等烷化剂的主要特点顺铂（cisplatin，DDP）与DNA单链内或双链间的交叉联结广谱，对多种实体瘤有效，与BLM、VLB联合化疗可根治睾丸肿瘤不良反应消化道反应，肾脏毒性，骨髓抑制，听力减退等卡铂作用同顺铂，肾毒性等小但骨髓抑制↑奥沙利铂第三代铂类3.破坏DNA的抗生素类丝裂霉素(mitomycinC,MMC)周期非特异性药物。与DNA双链形成交叉联结;广谱,常用于消化道肿瘤；毒性较大。与DNA的A-T结合，导致DNA单链或双链断裂，阻止DNA复制以皮肤、肺分布较多且不易灭活，鳞状上皮癌首选首选，也用于淋巴瘤、睾丸癌（与DDP及VLB合用可部分根治）无免疫抑制，骨髓抑制轻，可致肺纤维化博来霉素的结构博来霉素与DNA相互作用,形成BLM-DNA-Fe2+-O2复合物4.拓扑异构酶抑制剂鬼臼毒素类三、嵌入DNA干扰转录RNA的药物周期非特异性药物影响转录过程嵌入DNA，干扰模板功能如放线菌素D和蒽环类抗生素(柔红霉素、阿霉素等)放线菌素D(dactinomycin,DACT)放线菌素D嵌入DNA的模式图蒽环类四、抑制蛋白质合成与功能的药物影响蛋白质合成的各个环节。①干扰氨基酸供应的药物(如门冬酰胺酶);②影响微管蛋白的药物(如长春碱类、鬼臼毒素类和紫杉醇);③干扰核蛋白体功能的药物(如三尖杉酯碱)1.微管蛋白活性抑制剂紫杉醇(paclitaxel）Ⅱ