药物合成反应缩合反应.pptx

第一节a-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应碱催化机理:药物合成反应缩合反应甲醛与含有a-活泼氢醛、酮之间缩合催化剂影响以碱催化剂为主，酸催化剂应用较少④应用特点定向醇、醛缩合(a)烯醇盐法（2）芳醛与a-活性氢醛、酮缩合应用特点制备反式芳丙醛有机小分子脯氨酸催化直接Aldol反应药物合成反应缩合反应（3）分子内羟醛缩合Robinson环化药物合成反应缩合反应药物合成反应缩合反应药物合成反应缩合反应药物合成反应缩合反应2.不饱和烃a羟烷基化（Prins反应）Mechanism药物合成反应缩合反应药物合成反应缩合反应3.安息香缩合药物合成反应缩合反应影响原因①芳醛结构影响强吸电子、强供电子对反应都不利；本身缩合、交叉缩合②催化剂影响NaCN剧毒，可用噻唑鎓盐、咪唑鎓盐等代替药物合成反应缩合反应药物合成反应缩合反应Example药物合成反应缩合反应4.有机金属化合物a-羟烷基化药物合成反应缩合反应metal:Zn,Mg,Cd,Ba,In,Ge,Co,Ni,Ce;metalsalt:SmI2,CrCl2,TiCl2,CeX3,Na2Te,R3SnLi,R3Sb/I2,Et2AlClmostoftenethersolventsareusedsuchasdiethylether,tetrahydrofuran,1,4-dioxaneanddimethoxyethane,butmixturesofthesesolventswitharomatichydrocarbonsandmorepolarsolventssuchasacetonitrile,dimethylformamide,dimethylsulphoxide,andhexamethylphosphorictriamidearealsoused;药物合成反应缩合反应催化剂比如:（2）Grignard反应药物合成反应缩合反应药物合成反应缩合反应机理:③影响原因1)thereagentsarepredominantlypreparedbyreactingalkyl,aryl,orvinylhalideswithmagnesiummetalinaproticnucleophilicsolvents(e.g.,ethers,tertiaryamines);2)thereagentsareusuallythermodynamicallystablebutairandmoisturesensitiveandincompatiblewithacidicfunctionalgroups(e.g.,alcohols,thiols,phenols,carboxylicacids,1°,2°amines,terminalalkynes);二、a-卤烷基化反应(Blanc反应)3.影响原因也可用ZnCl2(干)等Lewis酸。苯环上供电子基,有利于反应进行。吸电子基不利于反应进行。引入-CH2Cl后，可深入转化成其它官能团并增加碳链。三、a-氨烷基化反应反应机理药物合成反应缩合反应如：Introduction1.MetalCatalysis2.ProlineCatalysis3.BrønstedAcid-Catalysis4.ProtonatedChiralCatalysis5.ACDC6.H-BondCatalysis7.PTCProlinecatalysisBrønstedacid-catalysis4.ProtonatedChiralCatalysisH-BondCatalysis2.Pictet-Spenglerreaction药物合成反应缩合反应Baldwin环化规则Baldwin环化规则SP3=tet；SP2=trig；SP=digSP3:5-6-endo禁阻SP2:3-5-endo禁阻SP:3-4-exo禁阻其它允许（3）影响原因①onlyβ-arylethylamineswithelectron-donatingsubstituentsaffordhighyields;②thereactionisusuallycarriedoutwithaslightexcessofthecarbonylcompound(toensurethecompleteconsumptionoftheamine)ineitherproticoraproticmedium;3.Strecker反应（1）反应通式（2）反应机理（3）应用-Corey，1999第三节b-羟烷基、b-羰烷基化反应2.反应机理苯环连在取代基多C上（2）立体选择性构型反转（3）制备环内酯二、b-羰烷基化反应反应机理:药物合成反应缩合反应（3）影响原因2)dependingonthetypeandstrengthoftheelectron-withdr