细胞凋亡及其调控.pptx

细胞凋亡特征及意义细胞凋亡发生机制检测凋亡惯用方法和技术细胞凋亡调控细胞凋亡与疾病细胞凋亡（aopotosis，aGreekwordthatmeans“droppingoff”or“fallingoff”)是机体细胞在正常生理或病理状态下发生一个自发、程序化死亡过程，其发生受到机体严密调控细胞凋亡对多细胞生物生长发育和正常生命活动至关主要，与许多疾病发生也相关年10月7日英国人悉尼·布雷诺尔、美国人罗伯特·霍维茨和英国人约翰·苏尔斯顿，因在器官发育遗传调控和细胞程序性死亡方面研究获诺贝尔诺贝尔生理与医学奖。§4.1细胞凋亡特征及意义Cellstructurechangesduringapoptosis.Thetoppanelshowsanormalcell.Thelowerpanelshowsanapoptosingcell;arrowsindicatecondensednuclearfragments.检测凋亡惯用形态学方法(2)电子显微镜观察凋亡细胞生物化学特点3、凋亡细胞结局二、细胞凋亡生物学意义细胞凋亡在鸭和鸡脚形态发生中作用细胞凋亡在非洲爪蟾发育过程中尾巴消失中作用2、淋巴细胞成熟和维持免疫系统功效4、细胞凋亡与衰老亲密相关OverviewoftheevolutionarilyconservedapoptotispathwayinC.elegansandvertebrates.Regulators促进或抑制凋亡，CED-9和Bcl-2在营养因子存在情况下抑制细胞凋亡.Adapters作用于调控蛋白和效应蛋白;在营养因子存在情况下促进效应蛋白激活.蛋白酶caspases（胱天蛋白酶）是胞内一个主要效应蛋白;其活化可造成胞内底物降解，最终造成细胞死亡.一、caspase与细胞凋亡1、caspase种类与性质胱天蛋白酶caspase（天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶）,活性位点含有QACXG（X=R，Q，C）保守氨基酸序列。这类酶都以无活性酶原形式合成并存放在细胞中。N-端为一个序列、长度特异原结构域，是caspase活性调整结构域，其后是一个大亚基和一个小亚基序列。Caspase被活化时，在原结构域C-端及大、小亚基间保守序列Asp位点被切割，游离大、小亚基结合成异二聚体，其活性中心由两个亚基部分氨基酸序列共同组成。caspase异二聚体可深入二聚化，形成活性更强四聚体。迄今共发觉14种caspase，依据其结构同源性分3个亚家族：Caspase-1亚家族：caspase-1，4，5，11，12，13，14。它们活化与炎症因子合成相关，多数情况下不是细胞凋亡直接效应分子。Caspase-2亚家族：caspase-2Caspase-3亚家族：caspase-3，6，7，8，9，10。它们都直接参加介导细胞凋亡过程依据caspase前体分子(procaspase)N-端原结构域,以及它们在细胞凋亡中作用不一样，caspase-3亚家族也能够分两类：含有”long-prodomain”起始分子initiators，如caspase-8,9,10等。能够经过这种long-prodomain与胞膜上受体和接头蛋白组成caspase激活复合物结合，结果使caspase起始分子发生聚集，并经过分子间切割而活化，继而切割活化下游caspase分子。含有“short-prodomain”效应分子，如caspase-3,6,7。它们不能相互聚集，只能作为上游caspase底物，活化后作用于胞内各种蛋白质或酶类，促使细胞凋亡。(p517,表21-2）caspase对底物酶切作用是高度特异，最少可识别包含Asp在内4个氨基酸残基并切割Asp后肽键，该作用同时受底物空间结构影响。不一样caspase对其底物氨基酸序列亲和力不一样，与其功效相适应。N--Asp–X–X-X--C疏水多样化可变，Glu最正确FourcaspasepathwaysinvolvedinapoptosisAdaptedfrom“CytokineBulletin”Celltype-specificeffectorofapoptosis-inducingagentsoncaspase-9orcaspase-3deficientmice2、caspase活化（2）caspase-9活化通常需要线粒体参加。Caspase-9在线粒体释放细胞色素C和dATP存在下，经过与Apaf-1CARD(caspaserecruitmentdomain)结合成一个复合体而得以活化，然后再去激活下游分子，包含caspase-3以及可能随即被激活caspase-2,-6,-8,-10,诱导细胞凋亡。Cytc和dATP与Apaf-1结合并诱导后者构象改变，更易聚集caspase-9效应caspase,如c