药物作用新靶点与药.pptx

本章提要前言当前已经发觉药品作用靶点约有500个.研究表明，蛋白质、核酸、酶、受体等生物大分子不但是生命基础物质，有些也是药品作用靶点。现有药品中，以受体为作用靶点药品超出50%，是最主要和最主要作用靶点；以酶为作用靶点药品占20%之多，尤其是酶抑制剂，在临床用药中含有特殊地位；以离子通道为作用靶点药品约占6%；以核酸为作用靶点药品仅占3%；其余近20%药品作用靶点尚待研究发觉。酶（Enzyme）绝大多数化学本质为蛋白，是生物体内最主要功效大分子。以酶为靶点药品设计(20%)有两种路径，即经过物理或化合方式与酶结合，对酶活性起到增强或抑制效果，而在药品开发及临床应用上，酶抑制剂类药品占绝大多数。当前抗真菌药品主要针对羊毛甾醇14α-去甲基化酶（唑类抗真菌药品）、真菌细胞膜脂质（多烯类抗真菌抗生素）和真菌细胞壁β-1，3葡聚糖合成酶（脂肽类抗真菌药品）这3个靶酶.N-肉豆蔻酰基转移酶（N-myristoyltransferase，NMT）是一个极具前景抗真菌药品作用新靶点。酶抑制剂分类抑制剂特点及要求黄嘌呤氧化酶(OX)抑制剂（可逆）降血糖药阿卡波糖就是αβ-葡糖苷酶抑制剂。从天然产物中得到氮杂糖类化合物，作为糖苷酶抑制剂预防糖蛋白合成中形成异常N-连接多糖链结构、改变病毒糖蛋白多糖结构而影响病毒感染性，如脱氧野尻霉素N-丁基衍生物含有强抗HIV作用血管担心素转化酶抑制剂（可逆）酶抑制剂设计原理与方法定向活性部位抑制剂定向活性部位不可逆抑制剂糜蛋白酶活性部位与TPCK结合情况基于机理抑制剂依赖磷酸吡多醛酶抑制剂L-乙炔基甘氨酸抑制作用黄素参加单胺氧化酶抑制剂当前热点当前热点二、以受体为靶点药品设计Receptors配基定义受体特点按照国际药理学联合会（IUPHAC）和药品分类委员会（NC-IUPHAR）提议，将受体分为四大类，即受体分子四大家族，G-蛋白偶联受体、通道性受体、酶性单链跨膜受体（又称催化性受体）和配基依赖转录因子受体等。依据细胞中受体存在位置不一样，按照受体蛋白质结构和功效，尤其是与细胞膜结合功效及信号转导特征，将受体分为：细胞质膜受体G-蛋白偶联受体、通道性受体、催化性受体。胞内受体：配基依赖转录因子受体细胞质膜受体细胞质膜受体G-蛋白偶联受体催化受体胞内受体甾类受体共同特点受体结合模式示意图对受体调整受体须具备特征受体功效对药品分子要求神经递质受体和对应激动剂、拮抗剂非甾体抗炎药共同结构特征一些非甾体抗炎药结构特征分析吗啡和合成解热镇痛药化学结构发觉：1全部分子中均含有一个平坦芳环结构；2有一个碱性中心，并能在生理pH条件下大部分电离为阳离子，碱性中心与芳环在同一个平面上；3含有哌啶或类似于哌啶空间结构，而烃基在立体结构中突出于平面前方。从而提出了镇痛药与受体镶嵌互补三点结合受体图像。这类受体作用模型举例影响药品-受体契合立体化学原因.光学异构不一样异构体肾上腺素与受体结合示意图构象异构用于合了解释药品立体选择性简单模型⒈占领学说（occupationtheory）由Clark和Gaddum首先提出，后经Stephenson和Ariens补充和修正KD为药品-受体符合物解离常数Rt为受体总数在受体浓度[D]一定条件下，被占领受体数[RD]与受体总数[Rt]之比与解离常数倒数成正比，KD倒数表示亲和力。被占领受体数与亲和力成正比。药品与受体结合能力为亲和力（结协力affinity）药品亲和力并不代表引发效应能力，引发效应能力叫内在活性（intrinsicactivity）亲和力和内在活力都大药品为激动剂（agonist）,亲活力大而无内在活力者为拮抗剂（antagonist）。拮抗剂也与受体结合，只占据激动剂与受体结合部位，并不引发构象改变。所以经过适当结构修饰，可将一些作为激动剂内源性活性物质改变成拮抗剂。亲和力和内在活性学说“三点结合”催化理论药品与受体作用关系锁钥学说诱导契合学说Koshland等人提出，该理论认为，受体和酶一样，其作用部位蛋白质弹性三维实体含有较大可塑性，当特定药品与受体接触时，因为分子间各种键力相互影响，诱导受体作用部位构象成可逆性改变，与药品更相适应嵌合，使整个受体分子构象成可逆性改变，影响相邻部位酶活性或生化反应，从而产生药理效应。受体在与它药品接触以前,二者并不是完全契合。当二者相互靠近时,药品与受体之间相互诱导,受体高级结构构象发生一定改变,使反应所需催化基团与结合基团正确地排列定向,形成特定构象而处于有效作用部位上,造成受体与药品完全契合趋势,以适应其结合及相互作用,才能使药品有效地发挥出它功效(b)。非专一性药品引入，因为未能发生上述效应，药品与受体完全不契合，不能发挥作用(c)。配基与受体作用示意图6、占领活化学说激动剂Ago对活化态受体有强亲和性，是平衡向移动，拮抗剂An