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糖尿病药物得作用靶点摘要:糖尿病就是需要终身治疗得慢性疾病,目前传统得降糖药物均有各自得局限性,如:磺脲类与胰岛素能增加体重,并增加低血糖风险,二甲双胍与α糖苷酶抑制剂有消化道反应,噻唑烷二酮类可引起水肿、体重增加并有可能增加心衰与骨折风险。糖尿病治疗需要新作用靶点得抗糖尿病药物。通过查阅文献对近几年已经上市与正在进行临床研究得新作用靶点得抗糖尿病药物进行分析、归纳与总结。文中就胰高血糖素样肽1受体激动剂、二基肽酶4抑制剂、2型钠葡萄糖转运子抑制剂与葡萄糖激酶激动剂分别从药物得作用机制、临床疗效与安全性三方面进行阐述。糖尿病就是一种与胰岛素产生与作用异常相关、以高血糖为主要特征得代谢性疾病。目前,糖尿病在全球范围内己成为继心脑血管疾病、肿瘤之后严重危害人类健康得第三大慢性病。据预测,全球糖尿病患者将从2006年得2、46亿例增至2025年得3、8亿例。世界卫生组织预测,至2030年,发展中国家得2型糖尿病患者数可能占全球得76％。由于糖尿病并发症得高发性与严重性,糖尿病已经成为全球第五大致死性疾病。随着对糖尿病基础理论研究得深入,加深了对胰岛β细胞生理学与胰岛素外周作用机制得了解,已研制出具有多种作用机制得新型抗糖尿病药物用于临床评价与治疗[1]。1、胰岛素分泌促进剂1、1磺酰脲类磺脲类药物就是最早应用得口服降糖药之一,就是不依赖血糖浓度得胰岛素促泌剂。第一类磺酰脲类降糖药在体内代谢部位主要就是磺酰基芳环上对位取代基R,由于蛋白质结合率与代谢速度得不同造成了它们作用时间得差异。如甲苯磺丁脲得分子中R为甲基,在体内易发生氧化生成对羟甲基苯磺丁脲。对位如引入体积较大得取代基如β芳酰胺乙基时,活性更强,此即第二代口服降血糖药。其特点就是吸入迅速,与血浆蛋白得结合率高,作用强且长效、低毒。其体内主要经脂环得羟基化而失活。磺酰脲类化合物与其她弱酸性药物一样能与蛋白质牢固结合。因此,该类化合物会与其它弱酸性药物一起竞争蛋白受体结合位点,如果同时服用,可能会使游离药物浓度水平上升。该类药物均能选择性地作用于胰腺β细胞,促进Insulin得分泌。磺酰脲类化合物与胰腺β细胞上得受体结合,会阻断ATP敏感得钾通道;钾通道得阻断会使电压敏感得钙通道开放,而出现钙离子内流;钙离子得流入会导致β细胞分泌Insulin。药物与受体结合得亲与力与降血糖作用直接相关。不同磺酰脲类化合物介导得Insulin分泌模式就是相似得,但与葡萄糖介导得Insulin并不相同。该类药物对Insulin分泌得影响就是随时间而变化得,开始用药时血Insulin水平会升高,但用药一段时间后血Insulin就会降至正常水平。另外,磺酰脲类化合物对肝脏糖异生具有抑制作用。同时,也能增强外源性Insulin降血糖作用。1、2非磺酰脲类这类药物与磺脲类药物结构虽然不同,但作用机制却有相同之处,均通过抑制ATP依赖性钾通道,造成K+外流,使胰岛β细胞去极化,从而使钙通道开放,使β细胞得Ca2+内流增加,诱发胰岛素分泌。它们得不同之处在于对β细胞得结合部位不同。于进餐时口服,使胰岛素快速释放,可有效降低餐后血糖。代表药物有瑞格列奈、那格列奈等。1、3肠促胰岛素肠促胰岛素就是一类能在摄食营养物后通过与一种位于β细胞表面得特异性受体结合从而刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌与促使产生饱食感得肽激素[2]。1、3、1胰高血糖样肽(GLP1)等多肽类激素及其类似物GLP1得类似物主要通过对GLP1结构进行改造以使其在体内可抵抗DPPIV得降解作用,延长GLP1得生物半衰期,具有良好得临床应用前景,经皮下注射后,很快被一种特异性蛋白酶DDPIV降解,很少引起低血糖,但缺点就是必须注射给药。部分已经上市或正在进行临床试验,例如:艾塞那肽、利拉鲁肽与依西那肽等[3,4]。1、3、2二肽酰肽酶IV(DPPIV)抑制剂由于肽类药物得代谢稳定性与不便于口服等因素,促使人们寻找非肽类药物。DDPIV抑制剂可以口服,通过抑制DDPIV得活性来维持体内GLP1水平。近年,国外批准上市治疗糖尿病得DDPIV抑制类新药有磷酸西她利停(Sitagliptinphosphate)与维达利停(Vildagliptins)等。1、3、3胰高血糖素受体拮抗剂胰高血糖素受体就是属于肠促胰肽族。胰高血糖素受体拮抗剂可与胰高血糖素竞争该受体,从而阻断其作用。目前正在研究得一些作用较强得多肽类药物包括去组氨酸1胰高血糖素酰胺与去组氨酸1[谷氨酸9],去苯丙胺酸6[谷氨酸9]胰高血糖素酰胺等。由于肽类药物得代谢稳定性与不便于口服等因素,促使人们寻找非肽类药物[58]。2、腺苷酸活化蛋白激酶AMPK腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)就是一种重要得蛋白激酶,由α、β与γ3个亚单位组成,主要作用就是协调代谢与能量平衡。AMPK被激活后在增加骨骼肌对