无菌工艺和无菌检验培训课件.pptx

无菌工艺和验证指导思想：产品质量是检验出来标志：抽样检验理论关注点：样品检验抽样检验应用抽样检验：经过样本，推断整体。抽样检验是数理统计分支，它用尽量少样本尽可能反应全部产品质量。抽样检验应用抽样检验：经过样本，推断整体。抽样检验是数理统计分支，它用尽量少样本尽可能反应全部产品质量。样品抽样检验结果是判别药品质量唯一法定依据。样品按USP(美国药典)和USP-NF（国家处方集）要求检验合格，即判合格；反之，则判为不合格。FDA观点：一个科学、庞大抽样计划，经过扩大抽样检验方法能够实现确保药品质量目标。FDA面临新挑战-样品是否有代表性-抽样检验不可能发觉药品生产中污染/混同-低剂量高活性药品混合是否均匀-无菌药品灭菌是否有效……抽样检验困境：抽查批号产品、其对应原料、半成品及成品均经过抽样检验且检验结果符合标准，抽样和检验方法方面毫无问题。但FDA查不到所采取工艺能一直如一地生产出符合要求质量标准产品证据。FDA官员感叹：“我们这些药政管理官员，经历了许多年经验和教训之后终于明白，我们在制订法规过程中并没真正研究过工艺过程本身，……我们以往立足点是在质量检验上，而不是在质量确保上”。FDA结论：“工艺验证应该是我们立足点。”产品质量是生产出来，不是靠检验来。无菌无菌工艺无菌检验没有活体微生物（细胞繁殖体）存在。无菌药品是指法定药品标准中列有没有菌检验项目标制剂和无菌原料药，包含注射剂、眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬液等。比如：大容量注射剂、小容量注射剂、无菌粉针、无菌冻干粉针、无菌眼药水、无菌混悬剂、无菌原料药等。1、湿热灭菌法2、干热灭菌法3、辐射灭菌法4、气体灭菌法5、过滤灭菌法6、无菌生产工艺1.残余概率法（Bioburdenbasedprocess）2.过分杀灭法（Overkillprocess）3.生物指示剂/残余概率相结合灭菌工艺（Biologicalindicator/bioburdencombinedprocess）以生物负荷（产品灭菌前微生物污染水平）为基础方法，用于生产过程中极少检出芽孢，产品稳定性较差，只能适度灭菌产品。适合用于稳定性很好，能经受苛刻灭菌条件产品。灭菌抉择树：灭菌工艺选择：灭菌工艺与生物负荷关系：1、终端灭菌工艺2、无菌生产工艺能够最终用热力学方法除去微生物生产工艺。如：大容量注射剂、水针等产品生产。严格原料微生物标准严格控制微生物污染、制订灭菌前生物负荷程度标准控制药液存放温度和时间药液取样、污染菌判别目标：控制生物负荷空载热分布满载热分布热穿透试验微生物挑战试验……过滤除菌工艺无菌分装工艺如：冻干粉针、粉针、无菌原料药、生物疫苗、血液制品等产品生产。对进入无菌区物料充分灭菌，消除污染源。全部接触经除菌过滤药液设备都经过清洁和灭菌验证防止人员直接接触除菌后药液、容器预防人员活动干扰层流目标：以预防污染为目标，消除生产工艺中潜在污染各种可能性。无菌工艺模拟或培养基灌装验证ProcessSimulationTestingforAsepticallyFilledProducts无菌灌装产品工艺模拟试验评价无菌工艺操作能力最有效方法。完全模拟工艺配制和灌装工艺，用一个能够促进微生物生长培养基替换无菌产品。确认无菌生产工艺无菌确保水平（SAL）方法。证实采取无菌工艺生产无菌产品能力无菌工艺人员资质和确保符合现行GMP要求安装干扰容器尺寸容器密封灌装速度灌装体积灌装连续时间生产批量、工艺模拟批量手动灌装培养条件培养基选择容器检验惰性气体设施考虑人员考虑工艺人员设备环境模拟工艺定义:使用促微生物生长培养基，及与无菌物料生产相同方法评定无菌工艺方法。包含工艺全部步骤，从药品成份、赋形剂（假如有）、容器、密封灭菌到产品密封。在无菌灌装之前无菌药品容器和密封后放置最长时间必须包含在模拟范围内。非无菌物料进入无菌区域“切入点”。未经灭菌或消毒物料，灭菌后进入灌装间保护手工操作进入灌装间前防护。生产环境一直符合无菌产品生产要求确保系统和设备按照设定目标正常运转取样点选择取样频率行动限和警戒线方法学和数据解释GMP附录1：无菌药品第十条（二）：A级区监测频率及取样量，应能及时发觉全部些人为干预、偶发事件及任何系统损坏。最长无菌生产、操作时间无菌生产中每次发生干预事件冷冻干燥设备无菌组装人员数目和活动无菌条件转移交接班改变、中止和衣物更换无菌设备连接和断开无菌样品搜集生产线速度和配置重量检验设备、容器密闭检验SOP特殊要求灭菌系统洁净环境系统公用辅助系统生产控制系统设备清洗（一）选择标准：促生长能力、低选择性、澄明度、中等浓度和过滤性。促生长能力支持少许微生物复壮和生长，10-100CFU或更少。低选择性1、适应广谱微生物生长，细菌、霉菌和酵母菌都能够生长。2、企业自己菌种库（环境中分离微生物）澄明清澈，假如发生浑