药剂学药物制剂稳定性专家讲座.pptx

第二篇：药品制剂基本理论本章主要内容：第一节概述药品制剂稳定性是指药品制剂从制备到使用期间保持稳定程度。包含化学稳定性、物理稳定性、生物稳定性、疗效稳定性、毒性稳定性。第二节药品稳定性化学动力学基础药品降解速度与浓度关系用下式表示：-dC/dt=kCnk－反应速度常数；C－t时反应物浓度；n－反应级数.零级反应：-dC/dt=k0积分得C=C0－k0t半衰期t1/2=C0/2kt0.9=C0/10k·一级反应：-dC/dt=kC积分得㏒C=㏒C0－kt/2.303半衰期t1/2=0.693/kt0.9=0.1054/k二级反应：-dC/dt=kC2积分得1/C=1/C0＋kt半衰期t1/2=1/(C0k)t0.9=1/(9C0k)伪一级反应：当二级反应中一个反应物浓度大大超出另一个反应物浓度时或一个反应物浓度不变时，与一级反应特征一致。·第四节影响药品制剂稳定性原因及稳定化方法一、处方原因影响及处理方法1.pH值影响1）pH值对药品水解影响药品受H+或OH-催化称为专属酸碱催化K=K0+KH+[H+]+KOH-[OH-]KW=[H+][OH-]其中K—速度常数；K0—参加反应水分子催化速度常数；KH+—氢离子催化速度常数；KOH--—氢氧根离子催化速度常数；KW—水离子积[]—浓度；酸催化：㏒k=㏒kH+-pH碱催化：㏒k=㏒kOH-+㏒kw+pH以㏒k对pH作图得一直线，称其为pH—速度图。pH—速度图曲线上最低点对应横坐标即为最稳定pH值，用pHm表示。即药品在此pH值下最稳定，而水解速度常数最小。PHm也可不用画图而用公式计算：当酸碱催化速度常数相等时pH就是pHm。pHm=1/2pkW-1/2lg(kOH-/kH+)一些药品pH-速度图呈S型，如乙酰水杨酸水解pH-速度图，盐酸普鲁卡因pH速度图有一部分呈S型（如图11-2）。这是因为pH不一样，普鲁卡因以不一样形式（即质子型和游离碱型）存在。故动力学速度方程为：速度=kH+[RCOORH+][H+]+k’[RCOORH+]+kOH-[RCOORH+][OH-]+kOH-[RCOOR][OH-]式中，kH+，kOH-——质子型普鲁卡因专属酸催化和碱催化二级速度常数；k——质子型普鲁卡因一级速度常数；kOH-——普鲁卡因游离碱专属碱催化二级速度常数。依据上述速度方程，在pH2.5以下主要为质子型普鲁卡因专属酸催化，而在pH5.5~8.5时，是质子型碱催化。曲线S型部分是由普鲁卡因去质子作用而形成游离碱结果。在pH12以上是游离碱专属碱催化。假如在pH4，则上述动力方程可简化为速度=k[RCOORH+]可按一级反应处理。在其它pH范围，若用缓冲液控制其pH，也符合一级反应（伪一级反应）。这么对整个曲线作出合理解释。盐酸普鲁卡因最稳定pH为3.5左右，据研究本品水溶液t0.9与pH关系以下表。由此可见，pH对本品稳定性影响极大。盐酸普鲁卡因注射液《中国药典》（年版）要求pH为3.5~5.0，实际生产普通控制在4.0~4.5。若pH=8，则37C时t1/2仅为66.5小时。2)pH对药品氧化影响：普通药品氧化作用，也受H+或OH-催化，这是因为一些反应氧化-还原电位依赖于pH值，对此可用醌与氢醌例子说明.依据Nernst方程E=E0+3)pH调整：pHm是一个主要参数，调pHm值要兼顾稳定性、溶解度、药效等几个方面。尽可能不加入其它离子，尽可能用与药品同离子酸、碱。表11-3一些药品最稳定pH2.广义酸碱催化广义酸：给出质子物质；广义碱：接收质子物质。惯用缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义酸碱。·应该尽可能使用低浓度缓冲液以降低此种催化作用或用没有催化作用缓冲系统。3.溶剂·溶剂极性对药品水解速度常数影响用下式表示：㏒k=㏒k∞－k’ZAZB/εk－反应速度常数k∞－溶剂ε趋向于∞时速度常数k’－对给定体系温度一定时为常数ZA、ZB为离子或药品所带电荷ε－溶剂介电常数.若离子A、B荷电相同：ε降低，则k降低；若离子A、B荷电相反：ε降低，则k升高处理方法：选择极性适当溶剂。·4.离子强度·速度常数与离子强度关系为：㏒k=㏒k0+1.02ZAZBµ1/2k0－溶液无限稀释（µ=0）时速度常数；µ－离子强度；ZA、ZB为药品和离子所带电荷若离子A、B荷电相同：μ升高，则K升高；若离子A、B荷电相反：μ升高，则K降低处理方法：控制离子强度。lgk5.表面活性剂大部分情况下，表面活性剂可使一些轻易水解药品稳定化，但也有例外。需经过试验，正确选取表面活性剂。·6.处方中基质或赋形剂半固体制剂基质、固体制剂中辅料（如填充剂、润滑剂、崩解剂等）对药品稳定性影响很大。也是处方设计时应考查一个方面。应依据详细问题选择对应处理方法。·润滑剂二、外界原因影响及处理方