解热镇痛和非甾体抗炎药专家讲座.pptx

解热镇痛药解热镇痛药作用镇痛作用解热镇痛药与镇痛药比较非甾体抗炎药（NSAIDs）是一类临床广泛应用药品，能有效治疗一些本身免疫性疾病，如风湿性和类风湿性关节炎、骨关节炎、红斑性狼疮及强直性脊椎炎等，对感染性炎症也有一定疗效。与甾体抗炎药相比，NSAIDs含有安全性很好、副反应较小等优点。大多数NSAIDs不但含有抗炎作用，而且兼有解热镇痛之功效。而通常所称解热镇痛药有也有一定抗炎作用，所以将其包含在NSAIDs范围之内，同时治疗急性痛风药与NSAIDs也亲密相关。炎症和炎性介质（InflammationandInflammatoryMediators）花生四烯酸代谢路径环氧化酶-1（COX-1）：组成酶，主要存在于正常组织，在保护胃肠粘膜细胞，维持血小板及肾脏功效方面含有主要作用。环氧化酶-2（COX-2）：诱导酶，主要存在于炎症组织，其表示可被致炎细胞因子（如IL-1，TNF-α）、有丝分裂原等诱导,使其水平急剧升高，从而引发炎症组织中PGE2，PGI2和PGE1含量增加，产生红肿、水肿、痛觉过敏和发烧。研究还表明，传统NSAIDs胃肠道副作用与其抑制COX-1相关，而抗炎活性与抑制COX-2相关。NSAIDs对COX-1和COX-2对脂氧酶影响选择性COX-2/LOX双重抑制剂生成PGs花生四烯酸(AA)有两条代谢路径（如前所表示）:①环氧合酶(COX)代谢路径，即AA在环氧合酶催化下经一系列转变代谢生成PGs；②脂氧酶(LOX)代谢路径，即AA在LOX催化下，经一系列转变代谢生成白三烯(LTs)。AA两条代谢路径中存在一定平衡关系。即当COX活性受到抑制时，LOX活性增强，当LOX活性受到抑制时，则有更多AA进入COX代谢路径使PGs生成增加，结果都使炎症深入发展，因而设计COX-2/LOX双重抑制剂能够到达协同消炎目标。3.1.水杨酸类SalicylicAcid水杨酸阿司匹林（Aspirin）1860年Kolbe合成开辟了一条工业生产道路杂质过敏性杂质Aspirin稳定性水解及产物改变醌Aspirin判别作用靶点作用老药新用途防治心血管疾病阿司匹林副反应成酰胺修饰成酯修饰拼合原理:贝诺酯Benorilate成盐修饰其它修饰代谢3.2乙酰苯胺类对氨基酚衍生物非那西丁（Phenacetin）对乙酰氨基酚（Paracetamol）对乙酰氨基酚作用对乙酰氨基酚稳定性判别反应对乙酰氨基酚主要代谢过程对乙酰氨基酚代谢特点毒性代谢物解毒3.3吡唑酮类3.3.15-吡唑酮衍生物安替比林（Antipyrine）氨基比林（Aminopyrine）安乃近（MetamizoleSodium,Analgin）异丙基安替比林3.3.23，5-吡唑二酮衍生物保泰松（Phenylbutazone）羟布宗（Oxyphenbutazone）γ-酮基保泰松（γ-Ketophenylbutazone）4－位氢原子作用琥布宗（Suxibuzone）非普拉宗（Feprazone）在吡唑酮1，2位引入芳杂环得到，消炎镇痛作用比保泰松强，毒性降低，治疗风湿性疾病3，5-吡唑二酮衍生物构效关系:(1)抗炎作用与化合物酸性相关，酸性增强则抗炎作用减弱，但可增加排尿酸作用。(2)假如将4位碳原子上氢原子都用烷基取代，则抗炎作用消失。(3)烯醇化β-二酮结构反抗炎作用是必需。(4)保泰松4位上正丁基以丙基，烯丙基取代仍保留抗炎作用。在丁基γ位以酮基取代时仍有抗炎活性，苯环对位被取代时也保留抗炎活性。3.4芳基烷酸类吲哚美辛研究吲哚美辛IndometacinIndometacin作用吲哚美辛构效关系萘丁美酮双氯芬酸钠DiclofenacSodium双氯芬酸钠作用机制双氯芬酸钠药效3.4.2芳基丙酸类布洛芬（Brufen，Ibuprofen）3）布洛芬一些酯也含有抗炎作用如布诺芬吡甲酯乳膏可用于急性及慢性湿疹，接触性皮炎、带状泡疹等。布诺芬愈创木酚酯消炎镇痛作用与布洛芬相同，但胃肠道刺激性比布洛芬小。酮洛芬Ketoprofen1）化学名：2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸2）理化性质：显酸性3）临床上使用S构型异构体萘普生作用解热镇痛和非甾体抗炎药专家讲座Nambumetone是非酸性非甾体抗炎药，它胃肠道刺激作用最小。在体内被代谢成6-甲氧基萘乙酸而被激活。6-甲氧基萘乙酸能有效在关节中抑制prostaglandins合成。而Nambumetone在胃黏膜中并不影响prostaglandins活性，是前体药品成功设计范例构效关系3.51,2-苯并噻嗪类，昔康类（Oxicams）解热镇痛和非甾体抗炎药专家讲座吡罗昔康（Piroxicam）3)代谢将吡罗昔康分子中芳杂环2-吡啶用2-噻唑代替得到，抗炎作用较吲哚美辛强，胃肠道耐受性好；美洛昔康(Meloxicam)噻吩昔康Ten