手性药物的制备技术.pptx

手性药物的制备技术与手性相关术语：D/L：参考D-或L-甘油醛绝对构型确定分子绝对构型d/l：右旋或左旋，依据化合物将平面偏振光平面旋转方向确定R/S:左或右，依据三个取代基CIP优先次序和取代基排列次序确定对映体(Enantiomers):分子相互为不可重合实物和镜像关系立体异构体对映体过量(enantiomericexcess，e.e):光学纯度一个表征外消旋(racemic)外消旋体（racemate)外消旋化(racemization)手性药品作用机理手性药品生物活性类型手性药品生物活性类型手性药品生物活性类型手性药品生物活性类型手性药品生物活性类型手性药品生物活性类型手性药品研究与开发意义与需要单一对映体药品制备技术快速发展，已成为药品开发中一个热点！手性药品制备技术影响手性药品生产成本主要原因拆分或不对称合成尽可能早地进行。以提升原料、溶剂和反应溶剂利用率。另外，伴随反应进行，中间体结构逐步复杂，非目标对映体外消旋化反应伴随困难。影响手性药品生产成本主要原因外消旋体拆分(RacemateResolution)结晶法拆分外消旋混合物直接结晶法拆分外消旋体混合物同时结晶法(SimulataneousCrystallization)(R)-Enantiomer5g(Crystal)含有一定光学纯度立体异构体纯化非对映体结晶法(D,L)-PG拆分剂动力学拆分法生物催化动力学拆分化学催化动力学拆分对映异构体比E与动力学拆分效率色谱拆分法手性固定相(chiralstationaryphase)法当前已开发和应用CSPs手性识别机理（1）----三点作用原理手性识别机理（2）----手性空穴与包容操作不连续固定相利用率低，产率较难提升流动相消耗大，产品高度稀释，蒸发回收能耗高移动床(movingbed)色谱法龟兔赛跑思想应用于色谱分离即为移动床：吸附剂（或称固定相）从上往下移动，而流动相从下向上移动。从而强保留组分随固定相逐步下移，而弱保留组分则随流动相逐步上移。这时可实现连续生产，与普通色谱操作相比：产品质量稳定，流动相消耗小，产品浓度高，产率提升。模拟移动床色谱(Simulatedmovingbedchromatography)其它拆分新技术－超临界色谱法一些可用作超临界流体物质不对称合成法(AsymmetricSynthesis)H-羰基化合物还原反应不对称合成反应分类不对称合成反应原理和分类(1)手性底物控制反应实例与N原子相连化学键很轻易扭转，形成新手性中心时，已经有手性单元对新手性中心构型取向作用不强。如经过金属配位将底物转变为似刚性分子，则可提升不对称诱导效果！不对称合成反应原理和分类(2)手性辅剂控制反应实例（1）手性辅剂控制反应实例（2）不对称合成反应原理和分类(3)使用(R,R)-试剂，亲核试剂从羰基前方进攻，生成醇构型为S构型。使用(S,S)-试剂，亲核试剂从羰基后方进攻，生成醇构型为R构型。底物*不对称合成反应原理和分类（5）催化剂控制反应实例（1）催化剂控制反应实例（2）催化剂控制反应实例（3）(S)-奥美拉唑合成催化剂/配体*控制反应实例（2）催化剂/配体*控制反应原理不对称合成反应评价标准手性源合成法手性合成子与手性辅剂手性药品制备实例地尔硫卓P141地尔硫卓P141GarenoxacinMesylate