手性药物制备技术.ppt

第九章手性药物制备技术第一节概述在分子水平上生物系统是由生物大分子组成的手性环境。手性药物对映体进入生物体内将被手性环境作为不同的分子加以识别匹配。对映体在药效学、药物动力学、毒理学等方面均存在立体选择性。各国药政部门规定在申报具手性的新药时需同时呈报各对映体的药理学、毒理学、药物动力学资料。如果两对映体并存对药物的药效与毒性无明显影响才可考虑应用消旋体否则必须应用单一的手性化合物。我国药品管理法也已经明确规定对手性药物必须研究光学活性纯净异构体的药代、药效和毒理学性质择优进行临床研究和批准上市。只停留在消旋体药物的研究与开发水平上已不符合国际与国内药品法规的要求。近数十年来发现了许多特异性的催化剂使不对称有机合成蓬勃发展能选择性地导向一种对映体的产生；另外随着现代分析技术的进步手性分离方法也不断涌现技术上使供应单一手性药物成为可能。年度分子中的结构基团在空间三维排列不同的化合物称为立体异构体。在空间上不能重叠互为镜像关系的立体异构体称为对映体。这一对化合物就像人的左右手一样称为具有手性。即“手性”用来表征有旋光性的分子三维结构特征。当一个不对称分子不能与自己的镜像相重叠并且有使偏振光振动面旋转的性质时称作手性分子。分子的手性是由于分子中含有手性中心、手性轴或手性面所致。当药物分子中四面体碳原子上连接有4个互不相同的基团时该碳原子被称为不对称中心或手性中心。分子中若含有n个手性中心理论上将产生2n个立体异构体（可产生内消旋分子时会减少异构体数）其中有2n-1对对映体。在对映体之间相应的手性原子的绝对构型相反。那些不是对映体的立体异构体称为非对映体。含有手性特征的药物称作手性药物。对映体在对称的环境中物理化学性质完全相同；但在非对称的环境中例如在偏振光中对映体对偏振光面旋转方向相反；在生物系统中与酶或受体相互作用时由于蛋白质分子的非对称性与对映体的识别方向和结合位点不同导致生物活性的差异。非对映体之间彼此属于不同结构的化合物所以物理化学和生物学性质均不相同。三、手性药物的表示方法由于D/L构型表示法与表示旋光方向的d和l容易混淆且意义不甚明确目前多限于糖和氨基酸的立体化学命名。第二节手性药物的制备4.生物碱类：（-）-番木鳖碱、（-）-马钱子碱、（-）-辛可宁碱、（+）-辛可宁碱（-）-咖啡碱；5.有机酸类：（+）-酒石酸、（+）-乳酸、（-）-苹果酸、（+）-抗坏血酸二、外消旋体及其拆分（1）外消旋混合物：当各个对映体的分子在晶体中对其相同种类的分子具有较大的亲合力时右旋体和左旋体的分子则分别形成在外型上不同的两种晶体而混合在一起。这就是所谓的“外消旋混合物”。（2）外消旋化合物当右旋体分子与左旋体分子之间比相同种类分子间具有较大的亲合力时构型相反的两个分子结合成对地出现在晶格中每个位置上只有一种晶体。这种晶态的分子化合物称为“外消旋化合物”。外消旋化合物的大部分物理性质都不同于其纯态的对映体例如其熔点曲线有两种情况高熔点分子化合物有酒石酸低熔点分子化合物有乳酸等。（3）外消旋固体溶液在某些情况下当一个外消旋体中两种分子的三种结合力相差很小时则两种分子混合在一起成晶形成固体溶液这种固体溶液叫做外消旋固体溶液。这种情况相当于溶液或熔化状态的分布其分子的排列是混乱的。这种晶体与其纯态的对映体在很多方面的性质都是相同的。例如熔点及熔解度是相同或相差甚微。2.外消旋体拆分D.外消旋体的不对称转化和结晶拆分：在外消旋体的拆分过程中将另一种对映体外消旋化转化成所需要的1.拆分剂和被拆分的物质的化合物必须容易形成且又容易被分解成原来的组分2.所形成的非对映立体异构体至少二者之一必须能形成好的晶体并且两个非对映异构体在溶解度上有可观的差别。3.拆分剂应尽量达到旋光纯态4.拆分剂必须是廉价的或容易制备的或在拆分完成之后能够容易地和接近于定量地回收*实例分析：（4）色谱分离法的拆分C.纸色谱拆分法：纤维素具有手性的结构因此纸色谱分离法也可以被用于外消旋体的拆分。（4）生物酶拆分法通过试剂与分子中的一个前手征性基团（即非手性分子）作用变为手征性中心时能得到不等量的立体异构体产物。1、非手征性试剂和手征性反应物的反应例如非手征性α－酮酸先与光活性的醇进行酯化反应：2、手征性试剂与非手征性反应物的反应紫杉醇是从红豆杉属植物中分离纯化得到的天然抗肿瘤药物其化学名为5β20-环氧-12α47β10β13α-六羟基紫杉醇烷-11-烯-9-酮-410-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[（2'R.3'S）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯]分子式：C47H51NO14;分子量：853.