癌基因肿瘤抑制基因和生长因子专家讲座.pptx

生物化学与分子生物学第二十三章癌基因、肿瘤抑制基因与生长因子关系癌基因和肿瘤抑制基因在细胞增殖中作用在基因水平上促使细胞增殖及凋亡失衡，造成细胞恶性变原因有：癌基因Oncogenes基因组内正常存在基因，其编码产物通常作为正调控信号，促进细胞增殖和生长。癌基因突变或表示异常是细胞恶性转化（癌变）主要原因。癌基因最早在可造成肿瘤发生病毒中被判定。以后研究发觉，这些基因原本就存在于大部分生物正常基因组中，因而癌基因又被称为细胞癌基因（cellularoncogene，c-onc）或原癌基因（proto-oncogenes，pro-onc）。存在于病毒中被称为病毒癌基因（virusoncogene，v-onc）。凡能编码生长因子、生长因子受体、细胞内生长信号转导分子以及与生长相关转录调整因子等基因。广泛存在于生物界基因序列高度保守表示产物对细胞正常生长、繁殖、发育和分化起着准确调控作用。基因结构发生异常或表示失控，造成细胞生长增殖和分化异常功效上相关癌基因家族分类类别癌基因最早发觉于逆转录病毒中。1911年，F.Rous医生首次提出病毒引发肿瘤，但直到上一世纪50年代才得到试验证实，命名为罗氏肉瘤病毒（RousSarcomaVirus，RSV）。调整和开启转录病毒癌基因v-src起源于宿主细胞C-SRC基因癌基因肿瘤抑制基因和生长因子（一）取得开启子与增强子（二）染色体易位（三）基因扩增（四）点突变癌基因活化4种机制示意图出现新表示产物出现过量正常表示产物出现异常、截短表示产物作用于细胞膜上受体系统或直接被传递至细胞内，经过蛋白激酶活化转录因子，引发一系列基因转录激活。（二）跨膜生长因子受体：非受体酪氨酸激酶(src，abl)、丝氨酸/苏氨酸激酶(raf)，ras蛋白(H-ras，K-ras和N-ras)及磷脂酶(crk产物)。（四）核内转录因子癌基因肿瘤抑制基因和生长因子原癌基因BRAF所编码蛋白质属于丝/苏氨酸激酶，是MAPK信号通路主要组成份子，在调控细胞增殖、分化等方面发挥主要作用。HER2是表皮生长因子受体家族组员，含有蛋白酪氨酸激酶活性，能激活下游信号通路，从而促进细胞增殖和抑制细胞凋亡。慢性粒细胞白血病患者9号染色体与22号染色体之间发生易位，从而融合产生了癌基因BCR-ABL，编码蛋白质Bcr-Abl含有连续活化蛋白酪氨酸激酶活性，能促进细胞增殖，并增加基因组不稳定性。肿瘤抑制基因tumorsuppressorgene肿瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)早在20世纪20年代，T.Boveri就提出正常细胞中存在特异抑制细胞增殖原因，并假定与染色体相关。20世纪60年代，H.Harris开创了杂合细胞致癌性研究A.Knudson在研究视网膜母细胞瘤（retinoblastoma，Rb）流行病学中发觉细胞杂交试验（一）视网膜母细胞瘤基因（Rb基因）Rb磷酸化与细胞周期控制（二）TP53p53结构及其在去除DNA损伤细胞中作用P53基因突变不但失去野生型p53抑制肿瘤增殖作用，而且突变本身又使该基因具备癌基因功效。突变P53蛋白与野生型P53蛋白相结合，形成这种寡聚蛋白不能结合DNA，使得一些癌变基因转录失控造成肿瘤发生。（三）PTENPTEN经过阻断PI3K/AKT信号通路抑制细胞生长从基因角度认识结肠癌发生和发展（二）细胞周期和细胞凋亡分子调控是肿瘤进展关键促进正常细胞向肿瘤细胞转化原因生长因子Growthfactors生长因子(growthfactor)一、生长因子分类和功效（二）生长因子功效产生对应第二信使癌基因肿瘤抑制基因和生长因子肿瘤发生除了与癌基因异常活化以及肿瘤抑制基因异常失活亲密相关外，其与生长因子及其受体高度活化亦紧密相关，如EGF、VEGF、TNF及IGF、PDGF等过分表示能造成对应肿瘤发生。myc、fos激活促平滑肌细胞增生；p53低表示或突变。