桥连哌啶衍生物.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108137579A(43)申请公布日2018.06.08(21)申请号201680057010.6罗兰·雅各布-勒特(22)申请日2016.12.06安雅·林贝格维尔纳·奈德哈特哈萨内·拉特尼(30)优先权数据罗莎·马丽亚·罗得里格斯-萨尔15199260.92015.12.10EP米恩托(85)PCT国际申请进入国家阶段日(74)专利代理机构中科专利商标代理有限责任2018.03.29公司11021(86)PCT国际申请的申请数据代理人贺卫国柳春琦PCT/EP2016/0798162016.12.06(51)Int.Cl.(87)PCT国际申请的公布数据C07D471/04(2006.01)WO2017/097728EN2017.06.15C07D487/04(2006.01)A61P25/00(2006.01)(71)申请人豪夫迈·罗氏有限公司地址瑞士巴塞尔(72)发明人比约恩·巴特尔斯卡尔海因茨·博伊曼吉多·加利乔治·耶施克权利要求书13页说明书131页(54)发明名称桥连哌啶衍生物(57)摘要本发明涉及式(I)的化合物；其中HetAr是含有一个、两个或三个选自N、O或S的杂原子的五元或六元杂芳基；R1是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、卤素或低级烷氧基；R2是被卤素取代的低级烷基、被一个或两个选自被卤素取代的低级烷基或卤素的取代基取代的-CH2-C3-6-环烷基，或是被卤素取代的低级烯基；R3是氢、被卤素取代的低级烷基、低级烷基、卤素、C3-6-环烷基或被羟基取代的低级烷基；n是1或2；对于n＝2，R1可以彼此是独立的；Y是CH或N；或涉及其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或相应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。所述化合物可以用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变性、荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击手痴呆或唐氏综合征。CN108137579ACN108137579A权利要求书1/13页1.一种下式的化合物其中HetAr是含有一个、两个或三个选自N、O或S的杂原子的五元或六元杂芳基；R1是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、卤素或低级烷氧基；R2是被卤素取代的低级烷基、被一个或两个选自被卤素取代的低级烷基或卤素的取代基取代的-CH2-C3-6-环烷基或是被卤素取代的低级烯基；3R是氢、被卤素取代的低级烷基、低级烷基、卤素、C3-6-环烷基或被羟基取代的低级烷基；n是1或2；对于n＝2，R1可以彼此是独立的；Y是CH或N；或其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。2.根据权利要求1的式I-1的化合物，其中R2是被卤素取代的低级烷基、或是被卤素取代的低级烯基；3R是氢、被卤素取代的低级烷基、低级烷基、卤素、C3-6-环烷基或被羟基取代的低级烷基；Y是CH或N；或其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。3.根据权利要求2的式I-1的化合物，所述化合物是N-(8内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4，4，4-三氟丁氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(3，3，3-三氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺N-[(8-内)3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-[(2R/2CN108137579A权利要求书2/13页S)-1，1，1-三氟丙烷-2-基]氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-[(2R或2S)-1，1，1-三氟丙烷-2-基]氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-[(2S或2R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基]氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]-[1，2，4]三唑并[