抗体-T2毒素缀合物及其用途.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112220933A(43)申请公布日2021.01.15(21)申请号202011169752.2A61P35/00(2006.01)(22)申请日2018.09.03A61P35/02(2006.01)(66)本国优先权数据201810711177.02018.07.03CN(62)分案原申请数据201811017992.32018.09.03(71)申请人烟台迈百瑞国际生物医药股份有限公司地址264006山东省烟台市中国（山东）自由贸易试验区烟台片区烟台开发区北京中路60号(72)发明人李乐乐黄长江房健民(51)Int.Cl.A61K47/68(2017.01)A61K31/352(2006.01)权利要求书3页说明书9页附图3页(54)发明名称抗体-T2毒素缀合物及其用途(57)摘要本发明公开了一种抗体‑T2毒素缀合物及其用途，所述的抗体‑T2毒素缀合物由T2毒素通过第二连接子和第一连接子与抗体相连，其中第一连接子与抗体通过两个半胱氨酸的巯基进行化学反应形成共价键，本发明提供的抗体‑T2毒素缀合物稳定性强，在血液中不易降解，DAR值均一，产品纯度高，临床上治疗窗口大，毒副作用小，对肿瘤有显著的抑制作用。CN112220933ACN112220933A权利要求书1/3页1.一种抗体-T2毒素缀合物，其结构通式为如式I所示：其中：Ab为任一抗体；L为任一连接子，所述的连接子分为第一连接子部分L1和第二连接子部分L2，L1能够与抗体Ab上的两个半胱氨酸的巯基进行化学反应形成共价键，L2通过C-S键、酰胺键、酯键、C-C键或C-N键与L1共价连接；D为T2毒素；n为1、2、3、4任一整数。2.根据权利要求1所述抗体-T2毒素缀合物，其具有式II所示结构：其中：Ab为任一抗体；L1为第一连接子部分，能够与抗体Ab上的两个半胱氨酸的巯基进行化学反应形成共价键；L2为第二连接子部分，与L1共价连接；n为1、2、3、4任一整数。3.根据权利要求1或2所述抗体-T2毒素缀合物，其特征在于，所述的L1具有式III所示结构：其中，两个与抗体Ab上的两个半胱氨酸的巯基共价相连，另外一个与L2共价相连。4.根据权利要求1-3任一项所述抗体-T2毒素缀合物，其特征在于，所述的L2为空或者以下结构的一种：2CN112220933A权利要求书2/3页5.根据权利要求1-4任一项所述的抗体-T2毒素缀合物，其特征在于，所述的抗体-T2毒素缀合物的结构为：其中Ab为任一抗体。6.根据权利要求1-4任一项所述的抗体-T2毒素缀合物，其特征在于，所述的抗体-T2毒素缀合物的结构为：3CN112220933A权利要求书3/3页其中Ab为任一抗体。7.根据权利要求1-4任一项所述的抗体-T2毒素缀合物，其特征在于，所述的抗体-T2毒素缀合物的结构为：其中Ab为任一抗体。8.根据权利要求1-7任一项所述抗体-T2毒素缀合物，其特征在于，所述的抗体Ab为Her2单克隆抗体、CD19单克隆抗体、MSLN单克隆抗体、PD-1单克隆抗体、PD-L1单克隆抗体的一种。9.权利要求1-8任一项所述的抗体-T2毒素缀合物在制备抗癌症药物中的用途。10.根据权利要求9所述的抗体-T2毒素缀合物在制备抗癌症药物中的用途，其特征在于，所述的癌症选自白血病、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、肝癌、骨肉癌、结肠癌、直肠癌、鼻咽癌和胃癌。4CN112220933A说明书1/9页抗体-T2毒素缀合物及其用途技术领域[0001]本发明涉及一种抗体药物缀合物及其用途，具体涉及一种抗体-T2毒素缀合物及其用途。背景技术[0002]抗体药物缀合物属于一类新型生物导弹药物，由以下三部分组成：抗体、细胞毒素和连接两者的接头。抗体药物缀合物具有抗体的靶向性和小分子毒素的强毒性，能够精确的识别靶向部位并释放毒素，极大的增强了药效，并减少了毒副作用。[0003]目前在抗体药物缀合物中用到的毒素，主要有MMAE及其衍生物、MMAF及其衍生物、DM1、DM4、PBD、Duocamycin、Duomycins、Calicheamicin、Doxorubicin、VincaAlkaloids、Metrotrexate、Vinblastine、Daunorubicin等，但依然需要开发新的细胞毒素，用于药物筛选，从而制备出更有优势的药物。[0004]T2毒素是由多种镰刀菌产生的单端孢霉烯族化合物中毒性较强的一种毒素，其毒性表现在以下方面：1.抑制细胞蛋白质与遗传物质的合成。2.引起氧化应激与DNA损伤。3.诱导细胞凋亡。有研究表明，T2毒素对于多种癌细胞具有较低的IC50值，在肿瘤治疗领域具有广阔的应用前景。[0005]中国专利CN107583058A