抗α-溶血素的抗体及其稳定制剂.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113698478A(43)申请公布日2021.11.26(21)申请号202110561151.4A61P31/04(2006.01)(22)申请日2021.05.21(66)本国优先权数据202010435126.72020.05.21CN(71)申请人迈威（上海）生物科技股份有限公司地址201210上海市浦东新区李冰路576号（创想园）3号楼4楼(72)发明人章燕珍欧阳子均汤沛霈李纲季霜仪叶烨安毛毛王骊淳(51)Int.Cl.C07K16/12(2006.01)C12N15/13(2006.01)A61K39/395(2006.01)A61K47/18(2006.01)A61K47/26(2006.01)权利要求书1页说明书25页序列表38页附图9页(54)发明名称抗α-溶血素的抗体及其稳定制剂(57)摘要本发明提供了一种结合金黄色葡萄球菌α‑溶血素的抗体或其片段，含有所述抗金黄色葡萄球菌α‑溶血素的抗体或其片段的组合物，所述组合物优选为水针制剂。本发明的抗体通过α‑溶血素的弱毒免疫、强毒筛选的策略筛选得到，对α‑溶血素具有高亲和力，能够有效阻断α‑溶血素的溶血作用，且在α‑溶血素脓毒症模型、MRSA菌血症模型和MRSA肺部感染模型中均证明了显著的保护或治疗作用。在抗金黄色葡萄球菌α‑溶血素的抗体或其片段的基础上，进一步经过组份选择、浓度优化提供的抗体稳定制剂提高了抗体的冻融稳定性、振荡稳定性和光照稳定性，延长了所述抗体制剂特别是水针剂的保存期。CN113698478ACN113698478A权利要求书1/1页1.一种抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区(VH)包含：选自SEQIDNO:22‑24之一的VH‑CDR1、选自SEQIDNO:25‑28之一的VH‑CDR2、以及SEQIDNO:29所示的VH‑CDR3；所述轻链可变区(VL)包含：选自SEQIDNO:30‑31之一的VL‑CDR1、SEQIDNO:32所示的VL‑CDR2、以及SEQIDNO:33所示的VL‑CDR3。2.如权利要求1所述抗体或其抗原结合片段，其为鼠源抗体、嵌合抗体、人源化抗体、Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、scFv。3.一种组合物，包含权利要求1或2所述的抗体以及可选的药学上可接受的辅料。4.如权利要求3所述的组合物，其中，所述药学上可接受的辅料包括一种或多种选自缓冲液、保护剂、表面活性剂组成的组。5.如权利要求3所述的组合物，其中，抗体或其抗原结合片段的浓度为10‑100mg/mL；缓冲液的pH值为5.0‑6.5、浓度为1‑50mM；保护剂的浓度为1‑10％；表面活性剂浓度为0.001‑0.1％。6.如权利要求4或5所述的组合物，其中，缓冲液选自柠檬酸缓冲液、组氨酸缓冲液、醋酸缓冲液，优选组氨酸缓冲液；保护剂选自蔗糖、海藻糖、山梨醇、甘露醇中的一种或多种，优选蔗糖；表面活性剂选自吐温20、吐温80，优选吐温80。7.一种组合物，其包括：8.如权利要求7所述组合物，其中抗体或其抗原结合片段的浓度为50mg/mL；组氨酸缓冲液的浓度为10mM；蔗糖的浓度为5％(w/v)；聚山梨醇酯80的浓度为0.005‑0.015％(w/v)。9.一种稳定抗体的组合物，其是在权利要求3‑8任一所述组合物的基础上省略了抗体或其抗原结合片段。10.权利要求9所述组合物在增强抗α‑溶血素的抗体抗体稳定性中的应用。11.如权利要求10所述应用，其中所述抗体稳定性包括冻融稳定性、振荡稳定性、光照稳定性。12.权利要求3‑8任一所述组合物在制备预防或治疗由α‑溶血素或产生α‑溶血素的微生物导致的感染及并发症药物中的应用。2CN113698478A说明书1/25页抗α‑溶血素的抗体及其稳定制剂技术领域[0001]本发明涉及抗体药物领域，具体而言，本发明涉及一种抗α‑溶血素的抗体及其制药用途。背景技术[0002]金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)属于葡萄球菌属，是一种重要的革兰氏阳性致病菌，是人类最主要的G+致病菌，可引起化脓性感染、肺炎、伪膜性肠炎、心包炎等局部感染，以及败血症、脓毒血症等全身感染。中国耐药监测网数据显示，金黄色葡萄球菌位居医院内检出病原菌的第4位、医院内检出G+菌的第1位。[0003]金黄色葡萄球菌在感染人体过程中释放大量的毒素破坏组织细胞，并抑制机体免疫细胞清除病原体。目前临床上主要采用β‑内酰胺类抗生素来治疗金黄色葡萄球菌感染。但是，抗生素只能抑制或者杀死细菌，对细菌释放的毒素却无能为力。相反，在抗生素的压力下细菌会释放更多的毒素，同时被抗生素杀死的细菌裂解也会释放出毒素，大量毒素入血之