RNA适配体及其用途.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113795278A(43)申请公布日2021.12.14(21)申请号202080034008.3V·布伦特(22)申请日2020.03.03(74)专利代理机构中国专利代理(香港)有限公(30)优先权数据司7200162/8151422019.03.07US代理人罗文锋彭昶(85)PCT国际申请进入国家阶段日(51)Int.Cl.2021.11.05A61K47/54(2017.01)A61K31/704(2006.01)(86)PCT国际申请的申请数据A61P35/00(2006.01)PCT/US2020/0207992020.03.03G01N33/574(2006.01)(87)PCT国际申请的公布数据G01N33/569(2006.01)WO2020/180868EN2020.09.10(71)申请人迈阿密大学地址美国佛罗里达州(72)发明人P·塞拉菲尼S·比恰托J·卡萝莉A·德拉费恩特权利要求书1页说明书20页D·V·西梅斯S·齐利奥序列表13页附图13页(54)发明名称RNA适配体及其用途(57)摘要本文描述了与肿瘤浸润性骨髓细胞特异性结合的RNA适配体及其用途。CN113795278ACN113795278A权利要求书1/1页1.一种与治疗剂缀合的RNA适配体，其中所述适配体与在肿瘤浸润性骨髓细胞上表达的靶标特异性结合。2.根据权利要求1所述的适配体，其中所述治疗剂是核酸分子。3.根据权利要求1所述的适配体，其中核酸分子是DNA、RNA、shRNA、siRNA或miRNA。4.根据权利要求1所述的适配体，其中所述治疗剂是化学治疗剂。5.根据权利要求4所述的适配体，其中所述化学治疗剂是多柔比星(doxorubicin)。6.根据权利要求1至5中任一项所述的适配体，其中所述在肿瘤浸润性骨髓细胞上表达的靶标是膜联蛋白或波形蛋白。7.一种将治疗剂递送至肿瘤浸润性骨髓细胞的方法，其包含使所述细胞与根据权利要求1至6中任一项所述的适配体接触。8.一种检测生物样品中是否存在肿瘤浸润性骨髓细胞的方法，其包含使所述样品跟与可检测标记缀合的根据权利要求1至6中任一项所述的适配体接触。9.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，其包含向所述受试者施用根据权利要求4至6中任一项所述的适配体。10.根据权利要求10所述的方法，其中所述受试者患有乳腺癌、结肠癌、肾癌、头颈癌或黑色素瘤。2CN113795278A说明书1/20页RNA适配体及其用途[0001]相关申请的交叉引用[0002]本申请要求2019年5月7日提交的美国临时申请第62/815,142号的优先权的权益，所述美国临时申请的公开内容以全文引用的方式并入本文中。[0003]关于美国政府利益的声明[0004]本发明是在美国国防部(TheUnitedStatesDepartmentofDefense)授予的BC084337的政府支持下完成的。政府对本发明享有一定权利。[0005]通过引用并入以电子方式提交的材料[0006]本申请含有作为本公开的单独部分的计算机可读形式的序列表(文件名：53952A_Seqlisting.txt；大小：13,241字节，创建于：2020年3月2日)，所述序列表以全文引用的方式并入。背景技术[0007]使用不同细胞毒剂的化学治疗是大多数人类恶性肿瘤的护理标准。然而，这些治疗与中度至重度毒性相关，这些毒性会降低癌症患者的整体生活质量，并且通常是剂量限制性的，因此导致适度的治疗功效(1,2)。旨在将化学治疗剂集中在肿瘤部位的药物递送纳米平台作为降低全身毒性和提高功效的方式越来越受到关注(2‑4)。然而，大多数纳米平台依赖于肿瘤血管系统的物理特性，例如增强渗透滞留(EPR)效应(5)，或是依赖于表征肿瘤细胞的标志物的存在。EPR效应允许优先靶向原发肿瘤和已建立的转移灶，但对尚未血管化的微转移灶效果不佳(6)。靶向适当的肿瘤相关抗原允许将药物递送至播散性肿瘤细胞，但可能导致肿瘤编辑(7,8)而不是根除，因为肿瘤细胞的遗传不稳定性(9)。另一种新兴的策略是向遗传稳定的肿瘤基质细胞递送治疗剂，这些细胞是原发肿瘤、转移和转移前生态位的特征(10)。肿瘤微环境中的骨髓细胞是一个有趣的目标，因为它们占肿瘤质量的很大比例，它们促进癌细胞存活和转移(11‑16)，提供免疫保护，并且并在肿瘤进展过程中早期被招募到原发肿瘤和转移前生态位(17)。重要的是，肿瘤浸润性骨髓细胞(TIMC，包含骨髓源性抑制细胞‑MDSC、肿瘤相关巨噬细胞‑TAM、中性粒细胞和单核细胞)表达一种特殊的激活、促肿瘤表型，使其与全身性的对应细胞区分开来(18‑22)。由于在TIMC上表达但不在其循环对应物上表达的标志物仍有待充