第三十八章抗菌药物概论.doc

药理学pharmacology第三十八章抗菌药物概论第一节抗菌药物的常用术语抗菌药（antibacterialdrugs）对细菌有抑制和杀灭作用的药物包括抗生素和人工合成药物（磺胺类和喹诺酮类等）。抗生素（antibiotics）由各种微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）产生的能杀灭或抑制其它微生物的物质。抗生素分为天然的和人工半合成的前者由微生物产生后者是对天然抗生素进行结构改造获得的半合成产品。抗菌谱（antibacterialspectrum）抗菌药物的抗菌范围。广谱抗菌药指对多种病原微生物有效的抗菌药如四环素（tetracycline）、氯霉素（chloromycetin）、第三、四代氟喹诺酮类（fluoroquinolones）广谱青霉素和广谱头孢菌素。窄谱抗菌药指仅对一种细菌或局限于某属细菌有抗菌作用的药物如异烟肼（isoniazid）仅对结核杆菌有作用而对其他细菌无效。抗菌药物的抗菌谱是临床选药的基础。抑菌药（bacteriostaticdrugs）是指仅具有抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌作用的抗菌药物如四环素类、红霉素类、磺胺类等。杀菌药（bactericidaldrugs）是指具有杀灭细菌作用的抗菌药物如青霉素类、头孢菌素类、氨基苷类等。最低抑菌浓度（minimuminhibitoryconcentrationMIC）测定抗菌药物抗菌活性大小的一个指标。指在体外培养细菌18～24h后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。最低杀菌浓度（minimumbactericidalconcentrationMBC）是衡量抗菌药物抗菌活性大小的指标。能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓度称为最低杀菌浓度。有些药物的MIC和MBC很接近如氨基苷类抗生素有些药物的MBC比MIC大如β-内酰胺类抗生素。化疗指数（chemotherapeuticindexCI）是评价化学治疗药物有效性与安全性的指标常以化疗药物的半数动物致死量LD50与治疗感染动物的半数有效量ED50之比来表示：LD50/ED50或者用5%的致死量LD5与95%的有效量ED95之比来表示：LD5/ED95。化疗指数越大表明该药物的毒性越小临床应用价值越高。但应注意对青霉素类药物化疗指数大几乎对机体无毒性但可能发生过敏性休克这种严重不良反应。抗菌药后效应（postantibioticeffectPAE）指细菌与抗生素短暂接触抗生素浓度下降低于MIC或消失后细菌生长仍受到持续抑制的效应。首次接触效应（firstexposeeffect）是抗菌药物指在初次接触细菌时有强大的抗菌效应再度接触或连续与细菌接触并不明显地增强或再次出现这种明显的效应需要间隔相当时间(数小时)以后才会再起作用。氨基苷类抗生素有明显的首次接触效应。第二节抗菌药物的作用机制一、传统抗菌药物作用的机制1．抑制细菌细胞壁的合成细菌细胞壁位于细胞浆膜之外而人体细胞无细胞壁这也是抑制细菌细胞壁合成的抗菌药物对人体细胞几乎没有毒性的原因。细菌细胞壁是维持细菌细胞外形完整的坚韧结构它能适应多样的环境变化并能与机体相互作用。细胞壁的主要成分为肽聚糖（peptidoglycan）又称粘肽它构成网状巨大分子包围着整个细菌。G+菌细胞壁坚厚肽聚糖含量大约50%～80%菌体内含有多种氨基酸、核苷酸、蛋白质、维生素、糖、无机离子及其它代谢物故菌体内渗透压高。G-菌细胞壁比较薄肽聚糖仅占1%～10%类脂质较多占60%以上且胞浆内没有大量的营养物质与代谢物故菌体内渗透压低。G-菌细胞壁与G+菌不同在肽聚糖层外具有脂多糖、外膜及脂蛋白等特殊成分。外膜在肽聚糖层的外侧由磷脂、脂多糖及一组特异蛋白组成是G-菌对外界的保护屏障外膜能阻止青霉素等抗生素、去污剂、胰蛋白酶与溶菌酶进入胞内。青霉素类、头孢菌素类、磷霉素、环丝氨酸、万古霉素、杆菌肽等通过抑制细胞壁的合成而发挥作用。青霉素与头孢菌素的化学结构相似它们都属于β-内酰胺类抗生素其作用机制之一是与青霉素结合蛋白（penicillinbindingproteinsPBPs）结合抑制转肽作用阻碍了肽聚糖的交叉联结导致细菌细胞壁缺损丧失屏障作用使细菌细胞肿胀、变形、破裂而死亡。2．改变胞浆膜的通透性多肽类抗生素如多粘菌素E(polymyxins)含有多个阳离子极性基团和一个脂肪酸直链肽其阳离子能与胞浆膜中的磷脂结合使膜功能受损；抗真菌药物两性霉素B（amphotericin）能选择性地与真菌胞浆膜中的麦角固醇结合形成孔道使膜通透性改变细菌内的蛋白质、氨基酸、核苷酸等外漏造成细菌死亡。3．抑制蛋白质的合成细菌核糖体为70S可解离为50S和30S两个亚基而人体细胞的核糖体为80S可解离为60S