白藜芦醇与衰老药理学.pdf

ResveratrolandThePharmacologyofAgingANewVertebrateModeltoValidateanOldMoleculeCellCycle5:101027-1032白藜蘆醇與衰老藥理學一種新型脊椎動物模型驗證了一個古老的分子DarioRiccardoValenzanoAlessandroCellerino摘要最近葡萄和紅酒中發現的天然植物抗毒素白藜蘆醇因為其在酵母蠕蟲和蠅類中具有延長壽命的積極作用而聲名鵲起。哺乳動物細胞體外培養顯示白藜蘆醇具有抗癌和抗炎作用這提示其對人類健康和延長壽命可能有積極的作用。研究白藜蘆醇對於脊椎動物衰老的作用顯然是一個密切相關的課題。我們已經研究了白藜蘆醇對於一種非常短壽命的脊椎動物非洲齒鯉的作用。白藜蘆醇治療延長了這種魚的壽命延緩了衰老相關機能障礙的發生。該結果證明了白藜蘆醇作為第一種分子在不同的機體：酵母蠕蟲蠅類和魚類中都延緩了衰老的發生。同時也提示了這種短壽命的魚類能夠作為藥理學研究的模式動物。而且與棘魚雞泡魚紅鰭多紀魨和黑青斑河豚有親緣關係甚至與青鱂有更密切的關係。這些魚類模型最近在基因組學上取得的進展將有利於非洲齒鯉將來成為研究衰老領域的一個完整的模式系統。衰老藥理學尋找能夠抑制衰老相關病理發生的分子是當代醫學研究中非常重要的課題。然而任何衰老藥理學研究都需要面對可用模式動物壽命而產生的阻礙這限制了大規模的藥物研發。雖然有這麼多困難但是已經證明了幾個小分子和食物一起給藥時能夠增加模式動物的壽命。其中一些物質如乙氧基奎寧具有毒性只能增加短命小鼠株的壽命。其他如丙炔苯丙胺是精神活性藥物屬於監管用藥。自由基衰老理論是一個解釋衰老機制的流行理論這個理論證明了線粒體產生的活性氧簇是衰老發生發展的重要機制。通過在小鼠線粒體過度表達過氧化氫酶降低氧化應激從而延長壽命和阻止衰老有力地證明了線粒體產生的氧自由基對於脊椎動物衰老的重要性。最近有報導p66shc銜接蛋白基因（其缺失能明顯延長小鼠壽命）通過與細胞色素C直接作用產生活性氧簇。這個理論預示著外源性補充抗氧化劑能夠延長壽命。多種抗氧化劑如硫辛酸丁羥甲苯乙醯半胱氨酸亞硒酸鈉次磷酸鈉確實能延長果蠅的壽命而銀杏提取物EGb761及維生素E能延長線蟲的壽命。FDA批准的一個藥物4-丁酸苯酯（PBA）能通過劑量依賴的方式增加果蠅的壽命但是對兩個品種的果蠅的活化劑量不同而且有效劑量中毒劑量之間的視窗很小。PBA最近被批准用於治療尿素迴圈障礙。果蠅中PBA的轉錄被強烈啟動抑制組蛋白脫乙醯基酶但是並不清楚這些作用與延長壽命之間的關係。最近線上蟲中系統篩選了19種不同功能和結構分類的能影響人體生理的藥物。三種抗驚厥藥（其中兩種獲得FDA批准）能明顯延長壽命：乙琥胺三甲雙酮和33-二乙基－2－吡咯烷酮可能通過直接作用於中樞和外周的神經活動延長線蟲的壽命和延遲衰老。有趣的是乙琥胺與PBA一樣是組蛋白脫乙醯基的抑制劑但是這種組蛋白脫乙醯基的抑制劑如何發揮作用延長蠕蟲的壽命仍然未知。而且乙琥胺介導的壽命延長嚴格依賴于培養條件：只在20度觀察到陽性作用15度卻沒有而且結果因蠕蟲餵養不同食物而不同。總的說來幾種分子在一種動物模型中能延長壽命但是其作用機制仍然未知；很少分子在多種模型中被研究而且很多分子在一種動物模型中的作用甚至缺乏獨立實驗的重複。可以通過食物補充的小過氧化氫合酶/超氧化物歧化酶模擬酶（EUK-8和EUK-134）就是這種情況的典型例子。這些化學物質之所以有名是因為正如衰老的自由基學說預測的一樣它們能延長