抗结核药物的研究进展.doc

抗结核药物的研究进展抗结核药物是结核病化学治疗（简称化疗）的基础而结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变全球结核病疫情由此得以迅速下降。最早出现的有效抗结核药物当链霉素（SM）。它发现于20世纪40年代当时单用SM治疗肺结核2～3月后就可使临床症状和X线影像得以改善并可暂获痰菌阴转。对氨水杨酸（PAS）被应用于临床后发现SM加PAS的治疗效果优于单用药而且可以防止结核分支杆菌产生耐药性［1］。发明异烟肼（INH）后有人单用INH和联用INH+PAS或SM进行对比治疗试验再一次证明了联合用药的优势［2］。于是在此基础上产生了著名的结核病“标准”化疗方案即SM+INH+PAS疗程18个月～2年并可根据药源和患者的耐受性将PAS替换乙胺丁醇（EMB）或氨硫脲（TB1）俗称“老三化”［3］。70年代随着利福平（RFP）在临床上的应用以及对吡嗪酰胺（PZA）的重新认识在经过量的实验后短程化疗成为结核病治疗的最大热点并取得了令人瞩目的成就［45］。当人类迈入2000年的今天抗结核药物的研究已经获得了进一步的发展其中最引人注目的主要是利福霉素和氟喹诺酮两大类药物尤以后者更为突出。一、利福霉素类在结核病的化疗史上利福霉素类药物的研究一直十分活跃。随着RFP的发现世界各国出现了研制本类新衍生物的浪潮相继产生了数个具有抗结核活性的利福霉素衍生物但杀菌效果都不如RFPRFP仍是利福霉素类药物中最经典的抗结核药物。1.利福布丁（rifabutinRFBRBU）：RBU对RFP敏感菌的最低抑菌浓度(MIC)是低的（＜0.06μg/ml）而对RFP耐药菌株的MIC明显增高（0.25～16.0μg/ml）。此结果显示RFP与RBU存在交叉耐药；这么宽的MIC范围又提示RFP耐药菌株对RBU有不同程度的敏感性敏感比例高达31%。在MIC＜0.5μg/ml的结核分支杆菌株或许可把RBU考虑为中度敏感［6］。RBU的亲脂性、透过细胞壁和干扰DNA生物合成的能力高于RFP使之能够集中分布在巨噬细胞内而具有较强的活性。RBU也有其不足之处。如RBU的早期杀菌作用不如RFP［7］可能与其血浆浓度低有关。有研究结果表明RBU口服剂量300mg4h后的峰值浓度仅为0.49μg/ml比同剂量RFP的峰值约低10倍。究其原因可能与RBU的口服生物利用度和血清蛋白结合率均低有关者只有12%～20%后者仅为RFP的25%。临床上已将RBU试用于不同类型的结核病人。香港胸腔协会的研究结果表明在治疗同时耐INH、SM和RFP的结核病患者中RBU和RFP的效果几乎相等［8］。但已有研究表明RBU对鸟分支杆菌复合群有明显的作用。2.苯并恶嗪利福霉素-1648（KRM-1648）：苯并恶嗪利福霉素-1648属于3-羟-5-4-烷基哌嗪为苯并恶嗪利福霉素5衍化物之一。本品比RFP的MIC强16～32倍。小鼠实验结核病治疗结果显示：单剂KRM-16483mg/kg的疗效明显优于RFP10mg/kg与HE联用亦比RFP+HE疗效佳。KRM-1648和其它利福霉素类的交叉耐药也必然是一问题但纲谷良一［9］认为：由于KRM-1648比RFP有更强的杀菌作用即使结核分支杆菌对RFP具耐药性本药也能发挥一定的杀菌作用。最近芝加哥的一份动物实验研究结果表明KRM-1648、RBU和RFP这三种相类似的药物均对耐药结核病（MDR-TB）无效［10］。3.利福喷丁(rifapentineDL473RPERPT)：RPT又名环戊基哌嗪利福霉素于1976年由意大利Leptit公司首先报道我国紧跟其后于1977年就已着手研制并在1984年应用于临床。该药为RFP的环戊衍生物据Arioli等［11］报告其试管中的抗菌活力比RFP高2～10倍。本品口服后胃肠道吸收良好并迅速分布到全身组织中以肝脏为最高其次为肾、脾、肺及心脏在脑组织中也有分布。人口服后4h即达血浓度高峰。RPT的蛋白结合率可达98%～99%因此组织停留时间长消除半衰期时间亦较RFP延长4～5倍是一种高效、长效抗结核药物。我国使用该药替代RFP对初、复治肺结核进行了对比研究每周顿服或每周2次服用RPT500～600mg疗程结束时痰菌阴转率、病变有效率和空洞关闭率与每日服用RFP组相比疗效一致未见有严重的药物毒副反应。本药不仅有满意的近期效果而且有可靠的远期疗效［12］。由于RPT可以每周只给药1～2次全疗程总药量减少便于督导也易为病家所接受。二、氟喹诺酮类（FQ）第三代氟喹诺酮类药物中有不少具有较强的抗结核分支杆菌活性对非结核分支杆菌（鸟胞分支杆菌复合群除外）亦有作用为临床治疗开拓了更为广阔的前景。由于结核分支杆菌对氟喹诺酮产生自发突