抗恶性肿瘤药物.ppt

第47章抗恶性肿瘤药物内容提要一、抗恶性肿瘤药二、影响免疫功能的药物学习目标：1.熟悉肿瘤细胞增殖周期动力学及其临床意义。2.掌握抗癌药物作用的细胞生物学机制与生化机制及共同的不良反应。3.了解肿瘤细胞的耐药机制。4.熟悉各类抗癌药的主要适应证及用药原则。5.了解影响免疫功能的药物。概述药理学基础一、抗肿瘤药作用机制1、增殖细胞群---治疗靶向增长迅速的肿瘤其GF较大对药物敏感。2、非增殖细胞群增殖周期中的细胞分期：1.DNA合成前期（G1期）：DNA的合成准备时期2.DNA合成期（S期）：DNA复制的时期3.DNA合成后期（G2期）：为有丝分裂作准备4.丝状分裂期（M期）：细胞一分为二细胞增殖动力学（二）抗肿瘤作用的生化机制4.干扰蛋白质合成与功能：药物可干扰微管装配和纺锤丝形成干扰核蛋白体功能影响氨基酸供应。二、抗肿瘤药的分类其它（1）影响核酸合成(抗代谢药);（2）直接破坏DNA结构和功能;（3）干扰转录过程阻止RNA合成;如多柔比星、放线菌素D等。（4）影响蛋白质合成与功能；如长春碱类、紫杉醇类、三尖杉生物碱类、L-门冬酰胺酶等。（5）影响体内激素平衡;如糖皮质激素、雌激素、雄激素、选择性雌激素受体拮抗药----他莫昔芬。（6）其它。抗肿瘤药的分类⒈全身性肿瘤如：造血系统恶性肿瘤白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤2.某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、睾丸癌、小细胞肺癌。3.作为放疗和手术后的巩固和辅助治疗4.晚期、广泛转移、复发性肿瘤姑息疗法•耐药性•毒性反应大天然耐药性（naturalresistance）：对药物一开始就不敏感现象如处于非增殖的G0期肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿瘤药不敏感。获得性耐药性（acquiredresistance）：有的肿瘤细胞对于原来敏感的药物治疗一段时间后才产生不敏感现象。多药耐药性（multidrugresistanceMDR）多向耐药性（pleiotropicdrugresistance）：是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后产生了对多种结构不同、作用机制各异的其它抗恶性肿瘤药的耐药性。耐药机制：1、改变跨膜转运机制使药物不能通过正常方式到达肿瘤细胞的作用部位。2、产生特殊的膜蛋白如Ｐ－糖蛋白加速药物从细胞内泵出细胞外。3、改变代谢途径使药物作用靶点发生变化失去抗代谢作用。4、产生耐药基因其表达产物可修复药物损伤的DNA使障碍肿瘤细胞凋亡。（一）近期毒性之一共有的毒性反应骨髓毒性——白细胞血小板减少特殊：激素博来霉素门冬酰氨酶胃肠毒性——恶心、呕吐（尤其是烷化剂抗代谢药多见）毛囊毒性——皮肤及毛发损害脱发（二）近期毒性之二特有的毒性反应肾毒性及膀胱毒性环磷酰胺（出血性膀胱炎）肺毒性：博来霉素环磷酰胺心肌毒性：阿霉素柔红霉素顺铂神经毒性：长春新碱耳毒性：顺铂免疫抑制、肝毒性（三）远期毒性不育、致突变、致畸致癌：第二原发性肿瘤七、抗恶性肿瘤药的用药原则一般原则如下：1．根据细胞增殖动力学规律增长缓慢的实体瘤其G0期细胞较多一般先用周期非特异性药物杀灭增殖期及部分G0期细胞使瘤体缩小而驱动其余G0期细胞进入增殖周期。继用周期特异性药物杀死之。相反对生长比率高的肿瘤如急性白血病则先用杀灭S期或M期的周期特异性药物以后再用周期非特异性药物杀灭其他各期细胞。待G0期细胞进入增殖周期时可重复上述疗程。2．从抗肿瘤药物的作用机制考虑不同作用机制的抗肿瘤药物合用可能增加疗效如甲氨蝶呤和巯嘌呤的合用。3．从药物的毒性考虑多数抗肿瘤药均可抑制骨髓而泼尼松、长春新碱、博来霉素的骨髓抑制作用较少可合用以降低毒性并提高疗效。4．从抗瘤谱考虑胃肠道腺癌宜用氟尿嘧啶、塞替派、环磷酰胺、丝裂霉素等。鳞癌可用博来霉素、甲氨蝶呤等。肉瘤可用环磷酰胺、顺铂、多柔比星等。这类药物又称抗代谢药它们的化学结构与核酸代谢的必需物质如叶酸、嘌呤、嘧啶等相似。因此能特异性地干扰核酸代谢阻止肿瘤细胞的分裂繁殖。主要作用于S期属周期特异性药物。共性：主要干扰DNA合成也能抑制RNA合成从而抑制蛋白质合成瘤细胞可通过改变代谢途径对药物产生耐药性。选择性不高多数能引起造血系统抑制、胃肠道黏膜损害、肝损害等。目前较常用的药物有：1.二氢叶酸还原酶抑制药甲氨蝶呤（MTX）2.阻止嘧啶类核苷酸形成的药5-氟尿嘧啶（5-FU）3.嘌呤核苷酸互变抑制药6-巯基嘌呤（6-MP）4.核苷酸