局部麻醉药.docx

局部麻醉药局部麻醉药（又称局麻药localanesthetics）是一类能可逆地阻滞神经冲动的发生和传导在意识清醒的条件下使有关神经支配的部位出现暂时性感觉丧失的药物。自1884年Koller首次将可卡因作为表面麻醉剂应用于眼科手术Einhorn于1905年合成酯类局麻药普鲁卡因随后1943年Lofren合成酰胺类局麻药利多卡因至今已有半个世纪的历史。随着对局麻药的研发深入目前临床上常用的局麻药已有十余种如利多卡因、布比卡因及罗哌卡因等根据它们不同的药物特性局部麻醉及镇痛疗效也大为提高。特别是近年来应用低浓度长效局麻药进行术后镇痛达到感觉和运动神经阻滞分离为术后病人在无痛条件下能早期活动促进机体康复和缩短出院时间开展快通道外科手术提供了有利条件。第一节概述一、局麻药的分类局麻药分子由芳香基-中间链-胺基三部分组成（图13-1）。亲脂基结构（芳香基）在酯类局麻药为苯甲胺在酰胺类则是苯胺它是局麻药分子亲脂疏水性的主要结构。亲水基结构（胺基）除了含有可溶性氮外还有乙醇或醋酸氨的衍生物。大多数局麻药系弱碱性叔胺(R3N)少数是仲胺(R2N)如丙胺卡因。胺基团决定局麻药的亲水疏脂性主要影响药物分子的解离度。中间链为羰基可分为酯键和酰胺键依其不同局麻药可分为两大类即前者为酯类局麻药如普鲁卡因、氯普鲁卡因、丁卡因、可卡因等。后者为酰胺类局麻药如利多卡因、甲哌卡因、布比卡因、依替卡因、丙胺卡因、罗哌卡因等。中间链的构成决定了局麻药的代谢途径并影响作用强度。中间链为4～5个原子结构原子的多少将决定药物分子与膜受体反应的特性。一般中间链长为0.6～0.9mm链长者将增加局麻药的效能但超过一定的长度又将降低其效能。另外依据临床上局麻药作用时效的长短也可将其分为三类：短效局麻药主要有普鲁卡因和氯普鲁卡因。利多卡因、甲哌卡因和丙胺卡因属于中效局麻药。布比卡因、左旋布比卡因、丁卡因、罗哌卡因和依替卡因则属于长效局麻药。图13－1局麻药的分子式二、局麻药的麻醉效能局麻药的分子结构决定了它的理化性质和药理性质。相同系列药物的化学结构改变只会引起不同生物学特性的量变如麻醉效能、时效和代谢的速率；但不同系列药物则具有不同的药理性质如代谢方式和途径。例如丁卡因仅是在普鲁卡因的芳香环上加了丁基但它不仅显著增加其脂溶性而且与蛋白质的结合力也增加近10倍使得局麻药的时效和毒性都有明显增长。若将甲哌卡因胺基上的甲基用丁基取代变为布比卡因则后者的脂溶性与蛋白结合率都会比前者增加麻醉时效也有所延长。依替卡因与利多卡因的结构也有相似的情况即以丙基取代利多卡因胺基上的乙基并在中间链的碳位加上乙基使其脂溶性增加50倍麻醉效能与时效也随之增加。脂溶性的大小与局麻作用的强度相关在酰胺类中甲哌卡因和丙哌卡因的脂溶性最低其麻醉作用强度也最弱依替卡因则与此相反。蛋白结合率可以影响药物作用的时效。如蛋白结合率低的普鲁卡因臂丛神经阻滞时间约30～60分钟依替卡因则显著延长。将酯类与酰胺类局麻药进行比较总的来说后者起效快、弥散广、阻滞明显、时效长临床应用较前者广泛。并且酯类局麻药的代谢是在血浆内水解或被胆碱酯酶所分解酰胺类则在肝内被酰胺酶所分解。一般认为酯类局麻药所含的对氨基化合物可形成半抗原以致引起变态反应；酰胺类则不能形成半抗原故引起变态反应者极为罕见。表13－1常用局麻药的理化性质和麻醉效能局麻药PKa脂溶性蛋白结合率(％)效能起效时间(min)持续时间(h)普鲁卡因8.90.6611～30.75～1氯普鲁卡因9.10.4443～50.5～0.75丁卡因8.58076145～101.0～1.5利多卡因7.92.97041～32～3甲哌卡因7.617721～31～2丙哌卡因7.90.95531～31.5～3依替卡因7.914194165～154～8布比卡因8.12896165～101～2罗哌卡因8.12.994165～101～2三、局麻药的作用机制局麻药对任何神经（外周或中枢、传入或传出、有鞘或无鞘末梢）都有阻滞作用使兴奋阈升高动作电位降低传导速度减慢直至完全丧失兴奋性和传导性。此时细胞膜仍能保持正常的跨膜静息电位但对任何刺激均不引起去极化。局麻药分子在体液中存在两种形式：未解离的碱基和解离的阳离子只有两者同时存在时局麻药才能阻滞神经传导发挥较好的麻醉效能。因为阳离子是不能透过神经膜的而未解离的碱基具有脂溶性它能穿透神经鞘膜或神经膜而进入细胞。碱基浓度越高穿透膜的能力越强。因为细胞内的pH较膜外低所以在细胞内部分碱基离解成为阳离子。只有阳离子才能与轴膜内的受体结合使钠通道关闭阻止Na＋内流从而阻滞神经传导发挥麻醉的效能。另外随着局麻药的浓度升高神经去极化速率和程度便会随之降低时间越长神经去极化抑制越强同时局麻药还可降低复极化速率和传导速度使神经的不应期延长引起单位时间