分子对接在药物设计中的应用.pdf

中国科学院上海药物研究所博士学位论文分子对接在药物设计中的应用姓名：罗小民申请学位级别：博士专业：有机化学指导教师：陈凯先;蒋华良2000.6.1摘要授体酪氨酸激酶是一种与癌症和肿瘤密切相关的蛋白已作为重要的抗癌华作用对结合能具有较大的贡献。药理测试实验在两个数据库的搜寻结果中都广丫一～制腥净钚缘幕衔铩但目前仍不了解这两类化合物究竟是通过什么靶型。谜庖荒Ｐ投訫／菘饨兴蜒埃业搅鲇隕分子对接是一种行之有效的计算机辅助药物设计方法文献中已经有许多成功的范例报道。因此将这一方法应用于药物研究可以大大加快发现药物先药物筛选靶标。我们利用分子对接程序对疉数据库以及天然产物数据库进行搜寻筛选出一些可能与酪氨酸激酶结合较好的小分子化合物。通过分析我们发现这些化合物主要有两个结合部位分别是泥堰驶土姿峄慕岷衔坏恪＝岷显诹姿峄岷衔坏愕幕衔镏饕发现了一些对酪氨酸激酶具有抑制活性的化合物。乙酰胆碱酯酶是一个重要的抗老年性痴呆症药物作用靶标我们根据中对相互作用具有较大影响的基团及其几何距离关系设计了三维药效基团模结构类似的化合物。利用分子对接方法寻找了这些化合物与乙酰胆碱酯酶可能的结合构象以及相互作用对其中结合能较好的化合物进行进一步分析及药理测试有可能发现一些对乙酰胆碱酯酶有活性的化合物。另外我们还利用分子对接方法对天然产物库进行了乙酰胆碱酯酶抑制剂搜寻。’利用分子对接的方法研究了双拼石杉碱甲与乙酰胆碱酯酶可能的结合方式以及可能的相互作用并预测其中几种化合物可能具有较好的生物活性。研究的同时对天然产物也越来越感兴趣。白桦子酸、齐墩果酸是两类具有抑导化合物的速度。我们利用分子对接方法对酪氨酸激酶抑制剂以及乙酰胆碱酯酶抑制剂的设计进行尝试。通过静电作用与酪氨酸激酶作用而结合在嘌呤基结合位点的化合物则是范德艾滋病是一种严重威胁人类健康与生命的疾病药物化学家在进行合成药中国科学院上海药物研究所博士学位论文．算精度、提高药物设计的成功率打下了坚实的基础。广、、机的计算结果进行了分析。治霰砻魃裰莩都扑慊扑憬峁朐教ㄒ籗标起作用的。颐抢帽冉戏肿恿Τ》椒ǘ园阻胱铀帷⑵攵展岷欢氢齐墩果酸三类化合物的个衍生物进行了定量构效关系研究。利用这些化分子对接方法已经广泛用于药物的先导化合物搜寻但由于这一方法要处理大量的分子使得其计算量非常大在一般的工作站上对含几十万乃至几百之能方便地应用于药物研究中科院上海药物研究所与江南计算机研究所合作接程序在这一平台上的并行化将大大加快药物设计的速度并为进一步提高计关键词：分子对接药物设计酪氨酸激酶乙酰胆碱酯酶合物的结构差异解释了它们的活性差异并对～些尚未合成的化合物进行了活性预测。芯肯允径哉庑┗衔锝薪徊降慕峁剐奘斡锌赡芑岬玫交钚愿的化合物。万个化合物的数据库进行搜寻动辄需要几个月。为加快分子对接计算速度使将分子对接程序在神州超级计算机上并行化。我们对神州超级计算工作站计算结果完全一致。由于神州超级计算机强大的计算能力实现分子对中国科学院上海药物研究所博士学位论文摘要＼．：．甒猟—瓵疉琧中国科学院上海药物研究所博士学位论文；篊狝：疭甌·瓺篨．．甌—．．゛篋猘中国科学院上海药物研究所博士学位论文琾琧甌．狧．琱瓵甀畁第一章分子对接及其在药物设计中的应用引言分子对接法的基本原理头肿佣越臃有人也将分子对接当作诸多全新药物设计方法中的一种。和构象使得配体与受体的形状和相互作用的匹配最佳。在药物设计中分子对接方法主要用来从小分子数据库中搜寻与受体生物大分子有较好结合性的小首先小分子配体基本上来自现有化合物数据库或制药公司自己的法人数据库合成路线比较成熟而且其中很大一部分可以向供应商定购如疉”中的所有化合物均可购买到。因此分子对接方法可以大大加快先导化合物的发现