刀片集群在分子对接药物设计中的应用.doc

刀片集群在分子对接药物设计中的应用摘要在现代药物设计中计算机模拟是一种重要的方法使用高性能计算机辅助药物设计得到了广泛应用其总体趋势是计算精度越来越高与实验结合日趋紧密。分子对接是指两个或多个分子通过几何匹配和能量匹配相互识别的过程在药物设计中有十分重要的意义。分子对接对高性能计算机有较高的要求对于大规模的高性能计算机而言刀片集群是一种理想的选择。曙光刀片集群系统是分子对接药物设计应用的合适平台刀片集群可以较好满足分子对接应用的性能需求而且更加符合现代高性能并行计算机的发展趋势和用户使用要求可以为用户带来全面的提升和收益。曙光刀片集群系统与众多分子对接软件有着良好的兼容性。经过实际测试多种分子对接软件可以在曙光刀片集群系统上获得优异的性能。计算机辅助药物设计发展概况1894年EmilFischer提出了药物作用的“锁钥原理”即药物作用于体内特定部位有如钥匙与锁的关系一样。这一思想虽然比较简单粗糙但是其基本思路至今仍然富有活力和价值。自20世纪60年代以来经过不断探索和努力现代药物设计的策略和方法已经大为丰富基本可以分成两大类：间接药物设计和直接药物设计。一间接药物设计间接药物设计从一组（如几十个）小分子化合物的结构和生物活性数据出发研究其结构与活性关系的规律在此基础上预测新化合物的生物活性（药效）和进行高活性分子的结构设计。在药物设计研究的早期（20世纪60-80年代）人们对于药物作用的靶标分子大多缺乏了解只能从药物小分子化合物的结构和活性出发去归纳和认识药物分子的构-效关系因此间接药物设计成为这一时期药物设计研究的主要方法。定量构效关系（QuantitativeStructure-ActivityRelationshipQSAR）是一种重要的间接药物设计方法。最早的QSAR方法由Hansch于1962年提出。它对一组小分子化合物的理化参数和生物活性数据进行线性回归拟合各项系数得到反映化合物构—效关系的方程可用于预测新化合物的生物活性设计具有更高活性的药物分子。稍后出现的此类方法还有FreeWilson分析方法等。后来的Hansch和FreeWilson模型都没有考虑化合物的空间结构因此被称为2D-QSAR方法。从20世纪70年代末期至90年代前半期各种在化合物三维结构基础上进行QSAR研究的方法即3D-QSAR方法逐步发展起来较重要的方法有：距离几何（DistanceGeometry）比较分子力场分析（CoMFA）比较分子相似性指数分析（CoMSIA）。其中CoMFA方法应用较广它采用化合物周围的静电场、范德华力场、氢键场和疏水场等的空间分布作为化合物结构描述变量通过数学方法建立化合物的生物活性与化合物周围上述各力场空间分布之间关系的模型。根据这一模型和相应的计算机处理显示出应当如何进行结构的改造以提高化合物的生物活性。除了2D和3DQSAR方法之外药效基团模型方法也是一种重要的间接药物设计方法。药效基团通常是指那些可以与受体结合位点形成氢键相互作用、静电相互作用、范德华相互作用和疏水相互作用的原子或官能团以及它们之间特定的空间排列方式。对一组具有生物活性的化合物进行化学结构的分析和比较找出其共同的特征结构即可建立药效基团的模型。得到药效基团模型后即可以此为提问结构的模板搜寻现有的小分子数据库“筛选”出符合药效基团要求的其他分子进行药理测试。二直接药物设计直接药物设计以药物作用的对象(靶标生物大分子)的三维结构为基础研究小分子与受体的相互作用设计出从空间形状和化学性质两方面都能很好地与靶标分子“结合口袋”相匹配的药物分子。这种方法就象根据“锁”的形状来配“钥匙”一样因此被称为直接药物设计方法。随着细胞生物学、分子生物学和结构生物学的发展越来越多的药物作用靶标分子（蛋白质、核酸、酶、离子通道…）被分离、鉴定其三维结构被阐明为直接药物设计方法的应用提供了有利的条件。进入90年代以来直接药物设计已逐渐成为药物设计研究的主要方法可以分为全新药物设计（denovodrugdesign）和数据库搜寻（或称分子对接docking）两类。全新药物设计这类方法是根据靶标分子与药物分子相结合的活性部位（“结合口袋”）的几何形状和化学特征设计出与其相匹配的具有新颖结构的药物分子。实现全新药物设计的方法目前主要有两种。一种方法称为碎片连接法该方法首先根据靶标分子活性部位的特征在其“结合口袋”空腔中的相应位点上放置若干与靶标分子相匹配的基团或原子然后用合适的连接片段（linker）将其连接成一个完整的分子。另一种方法称为碎片生长法该方法首先从靶标分子的结合空腔的一端开始逐渐“延伸”药物分子的结构。在“延伸”过程中每一步都要对其延伸的片段（基团或原子）的种类及其方位进行计算比较选择最优的结果再向下一步延伸