临床药物代谢动力学.ppt

临床药理学临床药理学第5版第二章临床药物代谢动力学目录第1节概述第2节药物的体内过程第3节药动学的基本原理临床药物代谢动力学的概念(clinicalpharmacokinetics)应用动力学原理与数学模型定量地描述药物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(elimination)过程随时间变化的动态规律研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系。临床药物代谢动力学第2节药物的体内过程一、吸收（一）消化道内吸收舌下给药(sublingual)直肠给药(perrectum)（二）消化道外吸收二、分布药物与血浆蛋白结合的特点与药物结合的血浆蛋白种类白蛋白（albumin)特点1.主要与酸性药物结合2.占血浆蛋白的55%3.分子量69000a1酸性糖蛋白（a1acidglycoproteinAGP）主要与碱性药物结合分子量44100脂蛋白（lipoprotein)主要与脂溶性药物结合体液pH值和解离度药物与组织的亲和力药物转运体三、代谢生物转化的方式与步骤生物转化的部位及其催化酶细胞色素P450（cytochromeP450CYP)代谢酶基因超家族细胞色素P450的表示法（1）遗传因素（2）环境因素①酶的诱导②酶的抑制（3）生理因素与营养状态（3）生理因素与营养状态（4）病理因素疾病状态能影响药酶活性。如肝炎患者的葡萄糖醛酸结合反应和硫酸结合反应受阻有研究发现肝炎患者对乙酰氨基酚的半衰期比正常患者长33％。肝外代谢生物转化的意义四、排泄（excretion)肾小球滤过人肾血流量：1700～1800L占心输出量的24%每日肾小球滤过量：1700～1800L的30%=510～540L游离型药物或代谢物才能从肾小球滤过影响药物从肾小球滤过的因素1.肾小球滤过率2.药物与血浆蛋白结合程度3.分子量分子量69000的白蛋白不能从肾小球滤过肾小球滤过率肾小管分泌肾小管分泌的特点1）主要在近端肾小管进行2）是主动转运过程。载体（+）饱和现象（+）转运体介导的分泌丙磺舒竞争性地抑制青霉素经肾小管有机阴离子转运体（OAT）的分泌使青霉素分泌减少血中浓度升高、疗效增强。肾小管再吸收影响药物从肾小管再吸收的因素1）药物的理化性质（1）极性水溶性药物再吸收少易排泄（2）解离度解离型药物不容易通过生物膜再吸收少（3）分子量分子量大药物不容易通过生物膜再吸收少2）机体生理学的改变（1）尿量尿量（2）尿pH决定药物的解离度弱酸性药物胆汁排泄影响药物从胆汁排泄的因素胆汁排泄与肝肠循环问题：1.肝肠循环明显的药物口服后其血药浓度曲线特征？2.如何设计一个实验证实某药有肝肠循环？乳汁排泄其他途径排泄药物的体内过程第3节药动学的基本原理一、药动学房室模型开放性二室模型概念：药物转运速度与药物量或浓度的关系概念：药物转运速度与药物量或浓度的关系零级动力学过程（zero-orderkineticsprocess）（定量转运过程）零级动力学过程的特点米-曼氏速率过程（Michaelis-Mentenrateprocess）米-曼氏速率过程与血浆药物浓度变化低浓度(<10mg/L)：一级高浓度(>10mg/L)：零级药物代谢动力学的主要参数获得过程半衰期(half-lifet1/2）表观分布容积(apparentvolumeofdistributionVd)血药浓度-时间曲线下的面积areaundertheconcentration-timecurveAUC生物利用度(bioavailabilityF）总体清除率(totalbodyclearanceTBCL)四、生理药动学模型利用生理学药物代谢动力学模型药物的肝清除率用下式表示：CLH＝Q×fu×CLint/(Q+fu×CLint)（式1）生理药动学模型的临床意义五、统计矩理论统计矩参数及其在药动学中的意义一阶矩药物体内平均驻留时间（MeanResidenceTimeMRT）为统计矩中的一阶矩。AUMC（areaunderthemomentcurve）为血药浓度与时