3药物对肝脏的毒性作用.ppt

第三章一、肝脏损伤的组织形态学与生理学基础肝的脏面肝脏的超微结构肝小叶模式图猪肝中央静脉肝板（肝索）肝细胞肝血窦窦周隙（Disse隙）胆小管肝门管区肝腺泡（Hepaticacinus）：相邻两个肝小叶之间的小叶间动脉、小叶间静脉和小叶间胆管发出的终末支为中轴两对角为中央静脉构成的椭圆形柱状体是肝的最小功能单位。肝小叶与肝腺泡示意图解剖学概念1.肝小叶三区小叶中心区：毒性化学物的主要靶位带中区门周区（外周小叶）2.肝腺泡三带1带：与血液入口相邻（≈门周区）2带：过渡区3带：与中央静脉相邻（≈小叶中心区）①肝腺泡是人体肝脏的最小功能单位肝腺泡一般都是卵圆形。腺泡分带特点1）肝细胞各组分水平沿腺泡分带的分布特点①肝细胞中氧浓度：1带>2带>3带；②胆盐浓度：1带>2带>3带P450酶（细胞色素P450氧化酶）还原型1肝脏细胞：主要由肝细胞和非实质性细胞组成。1）肝细胞：主要功能细胞约占80%毒性化学物的主要靶点；内皮细胞库普弗细胞（Kupffercell）：吞噬微小2）粒子和外来物；释放活性氧和细胞因子Ito细胞（星形细胞）：参与胶原生成、维生素A储存和代谢。其他：大颗粒淋巴细胞、成纤维细胞肝血窦细胞简图（一）肝脏的血液循环（二）肝脏的功能（人体最大的消化腺也是新陈代谢的中心部位）1．对药物具有强大的代谢能力但是代谢并不总是解毒还可能使肝脏成为毒作用靶。2．肝脏接受门静脉和肝动脉的双重供血相对较高浓度地暴露于从胃肠道吸收的毒物。3．肝脏的胆汁分泌也是药物致肝脏损害的易感因素。高浓度的外源化合物经胆汁排泄刺激相关细胞；一旦过饱和可能对胆道系统产生损害肝肠循环能引起胆汁排泄的化学物在肝脏中高浓度的时间延长表3-1肝脏的主要功能及功能障碍的后果二、肝损伤类型表3-2药物引起肝损伤的类型（一）肝细胞死亡（hepatocellulardeath）1.死亡模式：凋亡（apoptosis）、坏死左：正常Hela-60细胞使用凋亡小体/细胞核DNA染色试剂(#C1100)显示正常的蓝染细胞核。右：药物诱导凋亡的Hela-60细胞与完整、圆形、大型的细胞核相比单个凋亡小体呈细小不规则颗粒状同一细胞内可出现大小不等的多个凋亡小体。右图呈现的是典型的凋亡小体染色。2.坏死范围灶状：死亡细胞呈单个或小簇随机分散带状：死亡细胞主要分布在1带（少见）或3带（小叶中心区；多见）；如对乙酰氨基酚特异性地损伤3带肝细胞。全小叶弥漫状：死亡细胞呈片状有散在的灶性坏死（↙）较多毛玻璃肝细胞（↗）（二）脂肪肝（fattyliver）概念脂质积聚含量超过总重量5％的肝脏特点肝急性中毒的常见反应；可逆；不引起肝细胞坏死5.脂肪变性原因1）脂蛋白合成抑制：嘌罗霉素2）三酰甘油与脂蛋白结合降低：四氯化碳3）极低密度脂蛋白转运受干扰：四环素4）抑制线粒体的脂质氧化过程：四氯化碳5）增加脂肪酸合成：乙醇脂肪变性部位与药物引起坏死相似磷脂变性如胺碘酮、对氯苯丁胺等（三）胆汁淤积（cholestasis）1.概念：胆汁形成减少或特殊成分出现在胆汁中造成分泌障碍。2.生化特征：某些正常情况下在胆汁中浓缩的化合物（尤其是胆盐和胆红素）的血清含量升高。胆汁淤积（四）血管损伤1.肝静脉闭塞病变：双苄基异喹啉类生物碱、达卡巴嗪、口服避孕药2.肝紫癜：为肝实质的腔隙出现大而充满血液的空腔导致斑状肝。这些空腔偶尔会破裂导致血液进入腹腔。如同化激素。（五）肝硬化1.概念:慢性肝损伤晚期纤维组织逐渐增多肝脏微循环变形引起细胞缺氧并重建最终肝脏结构由纤维组织壁包绕互连成为重建肝细胞结节。不可逆。肝硬化（六）肿瘤有害因素：雄激素滥用食物被黄曲霉素污染（慢性乙肝患者暴露黄曲霉素后肝癌风险增加3倍）钍造影剂的使用（肝癌危险增加100倍）肝癌药物对肝细胞内细胞器的主要靶点：（1）线粒体（2）质膜：质膜起泡；如对乙酰氨基酚（3）内质网：如对乙酰氨基酚（4）细胞核：如黄曲霉素B、半乳糖胺（5）溶