【精选】细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展.ppt

（一）细菌耐药性的发展1940年发现青霉素酶1945年20％以上的医院临床金葡菌产生青霉素酶（青霉素1942年用于临床）1947年发现链霉素耐药菌（1947年FDA批准）1956年发现四环素耐药菌（1952年FDA批准）1961年发现甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）（1959年FDA批准）1966年发现头孢噻吩耐药菌（1964年FDA批准第一个头孢类抗生素）1970年发现庆大霉素耐药菌（1967年FDA批准）1976年首次在淋球菌中发现可转移的青霉素酶1983年发现头孢噻肟耐药菌（1981年FDA批准）1983年首次发现青霉素耐药肠球菌1987年发现万古霉素耐药肠球菌（VRE）（1958年FDA批准）1987年首次爆发对第三代头孢菌素耐药的肺炎克雷伯耐药菌1996年发现中介万古霉素耐药金葡菌（VISA）1999年发现社区获得性MRSA2001年发现利奈唑酮耐药金葡菌和VRE（2000年上市）2002年发现对万古霉素完全耐药的金葡菌（VRSA）EmergenceofmultidrugresistanceinStaphylococcusaureus.ResistantstrainsspreadrapidlyToughbug.Mycobacteriumtuberculosis目前临床上棘手的“超级细菌”最近几起引起公众恐慌的细菌感染事件（二）超级细菌从何而来1选择压力造成的细菌耐药性（1）临床抗菌药物的滥用（2）非临床抗菌药物的滥用2抗生素诱导产生细菌耐药性（1）“沉默”耐药基因的诱导红霉素诱导的红霉素甲基化酶（2）抗生素诱导细胞感受态造成的细菌耐药性（3）抗生素诱导产生SOS反应造成的细菌耐药性3耐药菌产生的吲哚协助敏感菌抵御抗生素的作用Bacterialcharityworkleadstopopulation-wideresistance——Apopulation-basedantibiotic-resistancemechanism4耐药基因的扩散与传播转座子与质粒（三）细菌对抗菌药物产生耐药性的作用机制及抗耐药菌新药的研发1、特异性耐药机制——破坏抗菌药物结构的酶针对抗菌药物酶的新药开发β-内酰胺类酶抑制剂的应用组成优力新的两种化合物的结构组成他佐西林的两种化合物的结构针对抗菌药物酶的新药开发降低药物对酶的结构适应性①向青霉素分子中受β-内酰胺酶攻击部位附近导入障碍性基团使酶难与之结合从而保护青霉素免遭分解②向侧链导入Z-氧亚胺基(肟基)或O-烷基取代的肟基可增强对广谱β内酰胺酶的稳定性③向β-内酰胺环上引入甲氧基或甲酰氨基增强酶稳定性氨基糖苷类保护被钝化酶修饰的基团氨基糖苷类去除被钝化酶修饰的基团1、特异性耐药机制－－降低抗菌药物结合靶位的亲和力1、特异性耐药机制－－降低抗菌药物结合靶位的亲和力增强青霉素结合蛋白(PBPs)亲和力的b－内酰胺类的结构修饰增强青霉素结合蛋白(PBPs)亲和力的修饰新结构β-内酰胺类抗生素的发现碳青霉烯类抗生素的抗菌特性碳青霉烯类抗生素的结构与特性已经上市的品种单环类β-内酰胺类抗生素安曲南和卡芦莫南2、非特异性耐药机制针对非特异性耐药机制的新药开发----改善细胞通透性针对非特异性耐药机制的新药开发----细菌外排泵抑制剂针对非特异性耐药机制的新药开发----真菌外排泵抑制剂针对非特异性耐药机制的新药开发----抗细菌菌膜治疗方法细菌致病性毒素抑制剂能否作为抗菌药物并降低细菌耐药性的产生？谢谢