【精选】海南大学药物合成酰化反应.ppt

药物合成反应第三章酰化反应1定义：有机物分子中O、N、C、S等原子上导入酰基的反应2分类：根据接受酰基原子的不同可分为：氧酰化、氮酰化、碳酰化等3意义：药物本身有酰基；合成手段常用的酰化试剂酰化机理在消除阶段反应是否易于进行主要取决于L的离去倾向。L-碱性越强越不容易离去CI-是很弱的碱-OCOR的碱性较强些OH-、OR-是相当强的碱NH2-是更强的碱。RCOCI＞(RCO)2O＞RCOOH、RCOOR′＞RCONH2＞RCONR2′R:R带吸电子基团利于进行反应；R带给电子不利于反应R的体积若庞大则亲核试剂对羰基的进攻有位阻不利于反应进行。酸碱催化碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂H-Nu转化成亲核性较强的亲核试剂Nu-从而加速反应。酸催化的作用是它可以使羰基质子化转化成羰基碳上带有更大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团从而加速反应进行。例：第二节氧原子的酰化反应1)羧酸为酰化剂提高收率:(1)增加反应物浓度(2)不断蒸出反应产物之一(3)添加脱水剂或分子筛除水（无水CuSO4无水Al2(SO4)3(CF3CO)2ODCC）加快反应速率:(1)提高温度(2)催化剂(降低活化能)A.醇的结构对酰化反应的影响立体影响因素使得反应活性下降:伯醇＞仲醇＞叔醇B.催化剂对酰化反应的影响(1)质子酸催化法:浓硫酸氯化氢气体磺酸等(2)Lewis酸催化法:(AlCl3SnCl4FeCl3等)(3)酸性树脂(Vesley)催化法:采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法例(4)DCC二环己基碳二亚胺及其类似物（5）偶氮二羧酸二乙酯法(DEAD)（活化醇制备羧酸酯）例：镇痛药盐酸呱替啶的合成2)羧酸酯为酰化剂酯交换完成某些特殊的合成例：局麻药丁卡因例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成活性酯的应用⑴羧酸硫醇酯②羧酸吡啶酯③羧酸三硝基苯酯④羧酸异丙酯（适用于立体障碍大的羧酸）3）酸酐为酰化剂②Lewis酸催化混合酸酐的应用①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大的羧酸的酯化例②羧酸-磺酸混合酸酐例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成例5)酰胺为酰化剂(活性酰胺)6)乙烯酮为酰化剂(乙酰化)对于某些难以酰化的叔羟基酚羟基以及位阻较大的羟基采用本法制备方法：二、酚氧原子酰化例第三节氮原子上的酰化反应例例3酸酐为酰化剂如用环状酸酐酰化时在低温下常生成单酰化产物高温加热则可得双酰化亚胺4酰氯为酰化剂二、芳胺N-酰化药物菲那西汀的一种合成路线如下：第三节碳原子上的酰化反应1.Friedel-Crafts(F-C)傅-克酰化反应F-C反应的影响因素①酰化剂的影响：酰卤﹥酸酐﹥羧酸、酯②被酰化物的影响（电效应立体效应）F-C反应常用催化剂有：BF3AlCl3SnCl4ZnCl2等Lewis酸以及HFHClH2SO4H3BO3HClO4CF3COOH甲烷磺酸三氟甲磺酸等。近年来开发出一系列三氟甲磺酸盐催化剂。④溶剂的影响酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等Lewis酸的存在下与腈作用随后进行水解得到酰基酚或酰基酚醚：Hoesch反应实例影响因素：要求电子云密度高即苯环上一定要有2个供电子基（一元酚不反应）3.Gattermann反应(Hoesch反应的特例)芳香化合物在三氯化铝或二氯化锌存在下与HCN和HCl作用所发生的芳环氢被甲酰基取代的反应。最终产物为苯甲醛（适用于酚类及酚醚类芳烃）。该反应与Gattermann-Koch反应不同的是可用于酚或酚醚也可用于吡咯、吲哚等杂环化合物但不适用于芳胺。活化的芳环可以在较缓和的条件下反应。有些甚至可以不要催化剂。芳烃则一般需要较剧烈的条件。反应的中间产物(ArCH==NH·HCl)通常不经分离而直接加水使之转化成醛收率一般较好。4.Vilsmeier反应机理实例5Reimer-Tiemann反应芳香族化合物在碱溶液中与氯仿作用也能发生芳环氢被甲酰基取代的反应叫做Reimer-Tiemann反应。实例第四节碳原子上的酰化反应二、烯烃的C-酰化三羰基α位C-酰化1.活性亚甲基化合物的C-酰化例：制备2.酮及羧酸衍生物的α-C酰化（1）aClaisen反应2酮及羧酸衍生物的α-C酰化影响因素：iii)酯的结构的影响不同酯之间的交叉缩合产物复杂只有两种酯之间一个不含α-H交叉酯缩合才有意义。常用的不含α-H的酯是：HCOOC2H5、(COOC2H5)2、CO(OC2H5)2ArCOOC2H5例：苯基丙二酸二乙酯（苯巴比妥中间体）的合成1）Dieckmann反应（分子内的Claisen反