药物合成酰化反应.pptx

概述2分类：依据接收酰基原子不一样可分为：氧酰化、氮酰化、碳酰化3用途：药品本身有酰基活性化合物必要官能团结构修饰和前体药品（如棕榈酸氯霉素）羟基、胺基等基团保护，官能团转化药物合成酰化反应概述惯用酰化试剂第一节酰化反应机理药物合成酰化反应（3）酰化剂强弱次序（4）被酰化物活性第二节氧原子酰化反应1、羧酸为酰化剂提升收率:(1)增加反应物浓度(2)不停蒸出反应产物之一(3)共沸除水、添加脱水剂或分子筛除水。（无水CuSO4，无水Al2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。）加紧反应速率:(1)提升温度(2)催化剂(降低活化能)催化剂(1)质子酸催化法:无机酸：浓硫酸,氯化氢气体,有机酸：苯磺酸，对甲苯磺酸等简单，但对于位阻大醇及叔醇轻易脱水。例：镇痛药盐酸呱替啶合成(2)Lewis酸催化法:(AlCl3,SnCl4,FeCl3,BF3等)(3)酸性树脂(Vesley)催化法:采取强酸型离子交换树脂加硫酸钙法(4)DCC二环己基碳二亚胺药物合成酰化反应（5）偶氮二羧酸二乙酯法（活化醇制备羧酸酯）2、羧酸酯为酰化剂酸催化和碱催化机理：2、羧酸酯为酰化剂例：局麻药丁卡因2)羧酸酯为酰化剂例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）合成3、酸酐为酰化剂③碱催化（缚酸剂）:无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、NaOH)；有机碱：吡啶，Et3N药物合成酰化反应复习题3、酸酐为酰化剂例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）合成3、酸酐为酰化剂混合酸酐应用①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适合用于立体位阻较大羧酸酯化）3、酸酐为酰化剂混合酸酐应用①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适合用于立体位阻较大醇酯化）例3、酸酐为酰化剂混合酸酐应用②羧酸-磺酸混合酸酐③羧酸-取代苯甲酸混合酸酐4、酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大醇)Lewis酸催化碱催化4、酰氯为酰化剂(酸酐酰氯均适于位阻较大醇)例叔醇酰化5)酰胺为酰化剂(活性酰胺)药物合成酰化反应第三节氮原子上酰化反应酰化剂种类与强弱次序：RCOCl＞RCOOCOR＞RCOOR'＞RCONHR'＞RCOOHRCOOH酰化能力最弱原因：所以，RCOOH与RNH2反应最正确催化剂：DCC、CDI、POCl3被酰化结构对反应影响：伯胺＞仲胺，脂肪胺＞芳胺1羧酸为酰化剂2羧酸酯为酰化剂例例3酸酐为酰化剂例5酰胺为酰化剂二、芳胺N-酰化药物合成酰化反应——引入永久性酰基。是合成许多药品时惯用反应例1扑热息痛（对羟基乙酰苯胺）合成（一个解热镇痛药），其制备经过乙酰基化反应第四节碳原子上酰化反应一、芳烃C-酰化F-C反应影响原因(1)酰化剂影响：酰卤﹥酸酐﹥羧酸、酯含有芳基酰化剂，易发生分子内酰化而得环酮用环状酸酐作酰化剂，可制取芳酰脂肪酸，并可深入环和得芳酮衍生物(2）被酰化物影响（电子效应，立体效应）①邻对位定位基对反应有利（给电子基团）②有吸电子基（-NO2.-CN,-CF3等）不发生反应③有-NH2基要事先保护,因为,其可使催化剂失去活性，变为再反应④导入一个酰基后，使芳环钝化，普通不再进行傅-克反应⑤芳杂环⑥立体效应（3）催化剂影响（4）溶剂影响CCl4,CS2。惰性溶剂最好选取.复习题2Hoesch反应（间接酰化)酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等Lewis酸存在下，与腈作用，随即进行水解，得到酰基酚或酰基酚醚影响原因：要求电子云密度高，即苯环上一定要有2个供电子基（一元酚不反应）最终产物为苯甲醛（适合用于酚类及酚醚类芳烃）可用于酚或酚醚，也可用于吡咯、吲哚等杂环化合物，但不适合用于芳胺。活化芳环能够在较缓解条件下反应。有些甚至能够不要催化剂。芳烃则普通需要较猛烈条件。反应中间产物(ArCH==NH·HCl)通常不经分离而直接加水使之转化成醛，收率普通很好4Vilsmeier反应用N-取代甲酰胺作酰化剂，三氯氧磷催化芳环甲酰化反应影响原因：(1)被酰化物：芳环上带有一个供电子基即可(2)酰化剂(3)催化剂（活化剂）例5Reimer-Tiemann反应芳香族化合物在碱溶液中与氯仿作用，也能发生芳环氢被甲酰基取代反应，叫做Reimer-Tiemann反应。药物合成酰化反应第四节碳原子上酰化反应二、烯烃C-酰化药物合成酰化反应三羰基α位C-酰化※脱乙酰基反应药物合成酰化反应例子例：氯苯乙酮(氯喘定合成中间体)制备2酮及羧酸衍生物α-C酰化（1）aClaisen反应药物合成酰化反应影响原因：i）ii)iii)酯结构影响不一样酯之间交叉缩合，产物复杂，只有两种酯之间一个不含α-H,交叉酯缩合才有意义。惯用不含α-H酯是：HCOOC2H5、(COOC2H5)2、CO(OC2H5)2、ArCOOC2H5例：苯基丙二酸二乙酯（苯巴比妥中间体）合成药物合成酰化反应药物合成酰化反应（2）酯与有α-C位氢酮、腈酰化