【精选】《诊治住院医师规培》PPT课件.ppt

血栓性血小板减少性紫癜临床诊治◆TTP病理特征：以广泛微血管血栓形成和血小板减少为特征。◆典型的临床表现：微血管病性溶血性贫血、血小板减少、神经精神异常、发热肾脏损害。◆本病发病急骤病情凶险病死率可达90%。并存在易反复发作等难以解决等问题。◆随着VWF裂解酶（ADAMTS13）的发现和克隆使我们对TTP的发病机制有了更为深入的认识。遗传性TTPADAMTS13基因突变血浆中缺乏ADAMTS13活性在感染、妊娠等诱因下引起疾病发作。获得性TTP原发性TTP临床病例的绝大多数系因患者体内产生抗ADAMTS13自身抗体导致ADAMTS13活性丧失继发性TTP继发于感染、药物、肿瘤、骨髓移植等。患者血浆ADAMTS13活性常正常多与血管内皮异常受损有关。又称Upshaw-Schulman综合征系因ADAMTS13基因突变ADAMTS13合成与分泌减少血浆中缺乏ADAMTS13在感染、应激、妊娠等诱因下引起疾病发作。迄今国际上已发现七十余种ADAMTS13基因突变类型多数为错义突变其他有无义突变、缺失、插入突变及剪切位点突变；突变位点涉及各功能域无明显突变热点。我院在2004年报道了国内第一例遗传性TTP迄今已经发现9个家系病例。为临床常见类型多数产生抗ADAMTS13自身抗体导致ADAMTS13活性丧失而引起。自身抗体属多克隆性能直接结合ADAMTS13酶活性中心及相邻区域抑制其活性；或形成循环免疫复合物加速清除。自身抗体产生涉及抗原表位异常暴露、共刺激途径异常、T淋巴细胞功能异常和B淋巴细胞异常活化等环节；其中T淋巴细胞介导的免疫失衡是关键环节调节性T淋巴细胞（Treg）、辅助性T细胞17型（Th17）和细胞因子谱的改变是研究热点。系因感染、药物、肿瘤、造血干细胞移植等因素引发。噻氯吡啶和氯吡格雷可诱发TTP有报道其发生率分别为200-625/100万和10/100万多在用药一月内发生多数与产生抗ADAMTS13自身抗体有关。移植相关的TTP病例有所增多其发生与移植前放化疗、内皮细胞损伤、炎性因子谱异常、感染、GVHD等因素有关这类患者血浆ADAMTS13活性正常VWF多聚体结构正常。可能与VWF大量释放、ADAMTS13活性相对不足等机制有关血浆置换治疗难奏效。发病机制：◆ADAMTS13质或量异常(ADAMTS13基因变异、抗ADAMTS13自身抗体)◆血管内皮损伤（抗内皮细胞自身抗体、细胞毒素）◆血小板活化TTP患者VWF多聚体VWF是血浆中重要的止血相关蛋白参与血小板粘附、聚集并作为凝血因子VIII载体。2001年vWF-cp基因被成功克隆该基因定位于9号染色体（9q34）cDNA全长4597bp编码1427个氨基酸残基的蛋白产物正式命名为ADAMTS13。ADAMTS13含有多个结构域包括金属蛋白酶域、去整合素域、TSP域和间隔子域。ADAMTS13主要由肝脏合成分泌主要功能是裂解vWF多聚体A2区842酪氨酸-843蛋氨酸间的肽键将大分子vWF多聚体降解为不同程度的中小分子多聚物发挥调节止血栓形成的作用。111ADAMTS13蛋白自身的基因多态性。C1423T多态性与其活性相关。2ADAMTS13各功能域对活性的影响有较大差异。3ADAMTS13蛋白自身的糖基化及其底物VWF的糖基化程度影响其剪切活性。4因子VIII结合VWF后能够增加ADAMTS13在剪切力条件下对VWF的剪切尤其是大分子VWF多聚体。5血小板结合VWF分子后有利于ADAMTS13对VWF的剪切。由于各种原因导致的血浆ADAMTS13活性丧失或/和由于血管内皮细胞受外界刺激大量释放UL-vWF致使血浆中UL-vWF多聚体增多在全身微血管内形成富含血小板血栓导致微血管病性溶血性贫血、血小板减少和脏器功能障碍引起TTP急性发作。由此可见TTP发病需要多种因素的联合参与单一因素的改变并不一定预示疾病的发生即使是ADAMT13缺乏者。遗传性TTP患者不同于其他遗传性疾病（如血友病）往往并非自幼发病多数在妊娠、损伤、感染等诱因下发病；ADAMTS13基因剔除小鼠无诱因存在时