TTP诊治住院医师规培.ppt

血栓性血小板减少性紫癜临床诊治◆TTP病理特征：
以广泛微血管血栓形成和血小板减少为特征。
◆典型的临床表现：
微血管病性溶血性贫血、
血小板减少、
神经精神异常、
发热
肾脏损害。
◆本病发病急骤病情凶险，病死率可达90%。并存在易反复发作等难以解决等问题。
◆随着VWF裂解酶（ADAMTS13）的发现和克隆，使我们对TTP的发病机制有了更为深入的认识。遗传性TTP
ADAMTS13基因突变，血浆中缺乏ADAMTS13活性，在感染、妊娠等诱因下引起疾病发作。
获得性TTP
原发性TTP
临床病例的绝大多数，系因患者体内产生抗ADAMTS13自身抗体导致ADAMTS13活性丧失，
继发性TTP
继发于感染、药物、肿瘤、骨髓移植等。患者血浆ADAMTS13活性常正常，多与血管内皮异常受损有关。又称Upshaw-Schulman综合征，系因ADAMTS13基因突变，ADAMTS13合成与分泌减少，血浆中缺乏ADAMTS13，在感染、应激、妊娠等诱因下引起疾病发作。
迄今，国际上已发现七十余种ADAMTS13基因突变类型，多数为错义突变，其他有无义突变、缺失、插入突变及剪切位点突变；突变位点涉及各功能域，无明显突变热点。
我院在2004年报道了国内第一例遗传性TTP，迄今已经发现9个家系病例。为临床常见类型，多数产生抗ADAMTS13自身抗体导致ADAMTS13活性丧失而引起。自身抗体属多克隆性，能直接结合ADAMTS13酶活性中心及相邻区域，抑制其活性；或形成循环免疫复合物加速清除。
自身抗体产生涉及抗原表位异常暴露、共刺激途径异常、T淋巴细胞功能异常和B淋巴细胞异常活化等环节；其中，T淋巴细胞介导的免疫失衡是关键环节，调节性T淋巴细胞（Treg）、辅助性T细胞17型（Th17）和细胞因子谱的改变是研究热点。系因感染、药物、肿瘤、造血干细胞移植等因素引发。
噻氯吡啶和氯吡格雷可诱发TTP，有报道其发生率分别为200-625/100万和10/100万，多在用药一月内发生，多数与产生抗ADAMTS13自身抗体有关。
移植相关的TTP病例有所增多，其发生与移植前放化疗、内皮细胞损伤、炎性因子谱异常、感染、GVHD等因素有关，这类患者血浆ADAMTS13活性正常，VWF多聚体结构正常。可能与VWF大量释放、ADAMTS13活性相对不足等机制有关，血浆置换治疗难奏效。发病机制：
◆ ADAMTS13质或量异常
(ADAMTS13基因变异、抗ADAMTS13自身抗体)
◆ 血管内皮损伤（抗内皮细胞自身抗体、细胞毒素）

◆ 血小板活化
TTP患者VWF多聚体VWF是血浆中重要的止血相关蛋白，参与血小板粘附、聚集，并作为凝血因子VIII载体。2001年vWF-cp基因被成功克隆，该基因定位于9号染色体（9q34），cDNA全长4597bp，编码1427个氨基酸残基的蛋白产物，正式命名为ADAMTS13。
ADAMTS13含有多个结构域，包括金属蛋白酶域、去整合素域、TSP域和间隔子域。
ADAMTS13主要由肝脏合成分泌，主要功能是裂解vWF多聚体A2区842酪氨酸-843蛋氨酸间的肽键，将大分子vWF多聚体降解为不同程度的中小分子多聚物，发挥调节止血栓形成的作用。111ADAMTS13蛋白自身的基因多态性。C1423T多态性与其活性相关。
2ADAMTS13各功能域对活性的影响有较大差异。
3ADAMTS13蛋白自身的糖基化及其底物VWF的糖基化程度影响其剪切活性。
4因子VIII结合VWF后能够增加ADAMTS13在剪切力条件下对VWF的剪切，尤其是大分子VWF多聚体。
5血小板结合VWF分子后有利于ADAMTS13对VWF的剪切。由于各种原因导致的血浆ADAMTS13活性丧失或/和由于血管内皮细胞受外界刺激大量释放UL-vWF，致使血浆中UL-vWF多聚体增多，在全身微血管内形成富含血小板血栓，导致微血管病性溶血性贫血、血小板减少和脏器功能障碍，引起TTP急性发作。由此可见，TTP发病需要多种因素的联合参与，单一因素的改变并不一定预示疾病的发生，即使是ADAMT13缺乏者。
遗传性TTP患者不同于其他遗传性疾病（如血友病），往往并非自幼发病，多数在妊娠、损伤、感染等诱因下发病；ADAMTS13基因剔除小鼠无诱因存在时也无TTP发病。
因而有学者提出TTP的发病也存在“二次打击”机制，即在ADAMTS13活性缺乏的基础上，因各种原因导致内皮细胞损伤等诱因的激发，UL-VWF异常释放而导致TTP的发病。这有待于更多的证据支持。发病率：
国外资料TTP年发病率为4.5/10万人口，无明显季节和地域的差别。
年龄：
TTP可发生在任何年龄，以30-50岁为发病高峰
性别：
女性多见，妊娠是常见的诱发因素之一。【临床表现】
1出血：皮肤、粘膜为