一种达比加群酯中间体的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN105348263A(43)申请公布日2016.02.24(21)申请号201510933459.1(51)Int.Cl.(22)申请日2015.12.15C07D401/12(2006.01)(71)申请人乐普药业股份有限公司地址466200河南省周口市项城市平安大道东段216号(72)发明人李海峰刘娜娜王振卫张帮浩王庆鹏(74)专利代理机构郑州联科专利事务所(普通合伙)41104代理人时立新权利要求书1页说明书4页附图1页(54)发明名称一种达比加群酯中间体的制备方法(57)摘要一种化合物1的达比加群酯中间体的制备方法：具体制备过程：其中，MN(TMS)2，M=Li，Na或K；TMS=(CH3)3Si，1）将化合物2溶解于有机溶剂中，-10℃~5℃滴加MN(TMS)2，滴加完毕后，15-20℃反应结束；2）5℃以下，向反应液中滴加酸化试剂进行酸化，调pH至2~3，加入水和有机醚进行洗涤，分出水相；3）向步骤2）所得水相中加入二氯甲烷，用碱液调pH至8~10，分出水相，水相用用二氯甲烷进行萃取，合并有机相；4）将步骤3）所得有机相干燥后，脱除溶剂即得化合物1。该方法操作简单，无生产安全隐患，反应选择性好，适合于规模化生产。CN105348263ACN105348263A权利要求书1/1页1.一种达比加群酯中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：其中，MN(TMS)2M=Li，Na或K；TMS=(CH3)3Si1）将化合物2溶解于有机溶剂中，-10℃~5℃滴加MN(TMS)2，滴加完毕后，15-20℃反应，HPLC检测，化合物2剩余量在1.0%以下，停止反应；2）5℃以下，向反应液中滴加酸化试剂以调pH至2~3，加入水和有机醚进行洗涤，分出水相；3）向步骤2）所得水相中加入二氯甲烷，用碱液调pH至8~10，分出水相和有机相，水相用二氯甲烷再次进行萃取，合并有机相；4）将步骤3）所得有机相干燥后，减压浓缩即得化合物1。2.根据权利要求1所述的达比加群酯中间体的制备方法，其特征在于，步骤1）中有机溶剂为乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃或乙醚，化合物2与MN(TMS)2的摩尔比1︰（1～2）。3.根据权利要求1所述的达比加群酯中间体的制备方法，其特征在于，步骤2）中的有机醚为甲基叔丁基醚；酸化试剂为浓盐酸、浓硫酸或其水溶液。4.根据权利要求1所述的达比加群酯中间体的制备方法，其特征在于，步骤2）中的酸化试剂为乙酸，丙酸和甲磺酸中的一种或两种以上。5.根据权利要求1所述的达比加群酯中间体的制备方法，其特征在于，步骤3）中的碱液为40wt%NaOH水溶液。2CN105348263A说明书1/4页一种达比加群酯中间体的制备方法技术领域[0001]本发明属于有机合成领域，具体涉及一种达比加群酯中间体的制备方法。背景技术[0002]达比加群酯是由德国勃林格殷格翰公司开发出来，于2008年4月在德国和英国率先上市，是继华林法之后50年来上市的首个新类别口服抗凝血药物。[0003]关于其合成有众多文献及专利报道，比较常见的有两种合成路线，合成路线1：专利WO2014/12880A1，US6087380A1，WO2012/77136A2，WO2004/14894A1，US2013/30023A1，WO2014/192030A2，JournalofMedicinalChemistry，2002,vol.45（9），p.1757–1766；合成路线2：WO2007/71742A1,US2011/118471A1,EP1609784A1等；3CN105348263A说明书2/4页以上路线的工艺报道中，化合物1均为合成达比加群酯的关键中间体。[0004]路线1中化合物1的合成是在无水密闭条件下持续通入氯化氢气体，使氰基发生Pinner反应，生成亚氨酯的盐，再进行氨解从而制得化合物1。氯化氢气体的使用给生产操作带来了较大的不便，存在较大的安全隐患，而且对生产设备腐蚀性较大。[0005]路线2中化合物1的制备是在Pd/C的催化下，用氢气进行还原反应，存在反应周期长，选择性较差，所得化合物1纯度不高等问题。发明内容[0006]本发明的目的在于提供一种达比加群酯中间体的制备方法。[0007]基于上述目的，本发明采取如下技术方案：一种达比加群酯中间体（即化合物1）的制备方法，包括如下步骤：其中，MN(TMS)2，M=Li，Na或K；TMS=(CH3)3Si，1）将化合物2溶解于有机溶剂中，-10℃~5℃滴加MN(TMS)2，滴加完毕后，15-20℃反应，HPLC检测，化合物2剩余量在1.0%以下，停止反应；2）5℃以下，向反应液中滴加酸化试剂以调pH至2~3，加入水和有机醚进行洗涤，分出水相；