04新药临床前药理学研究.pptx

新药临床前药理学评价沈甫明药理学教研室教授博导上海市药理学会副理事长ClinExpPharmacolPhysiol编委;ActaPharmacolSin等审稿人国家自然科学基金、上海市科委基金、北京市自然基金评审专家基金：04、06、08、10分别获得国家自然科学面上项目资助04、08分别获得上海市基础研究重点项目资助10年获得上海市教育委员会科研创新重点项目资助09年获国家重大新药创制(药效学平台)文章：2000年以来发表SCI论文46篇(HypertensionCritCareMedCardiovascDiabetol等)主要内容开始时机基本要求1、是新药评价的最基本的核心内容之一2、是药监部门批准上临床的主要依据之一3、为新药临床研究提供可靠的实验依据4、有利于培养新药评价人才和学科发展1、是新药评价的最基本的核心内容之一2、是药监部门批准上临床的主要依据之一3、为新药临床研究提供可靠的实验依据4、有利于培养新药评价人才和学科发展药理毒理研究资料1、是新药评价的最基本的核心内容之一2、是药监部门批准上临床的主要依据之一3、为新药临床研究提供可靠的实验依据4、有利于培养新药评价人才和学科发展动物模型的意义动物模型的意义主要药效学研究定义目的阿片类化合物——镇痛作用抗感染药——杀、抑菌效果NSAIDs——抗炎、镇痛、解热-受体阻断药——抗心绞痛、降压抗肿瘤药——消除、抑制肿瘤总的原则新药药效学分类表新药药效学分类表新药药效学分类表研究内容1、动物选择2、模型建立3、检测指标4、测试方法5、剂量要求6、实验设计7、统计处理8、给药途径9、客观总结10、复方慎重（1）动物选择依据符合要求品系清楚成年健康雌雄各半特定模型特定动物昆明种：白化小鼠－封闭群主要生物学特征：繁殖率和存活率高抗病率和适应性强广泛用于药理学和毒理学研究如镇痛抗炎、学习记忆、神经系统等实验C57BL：黑色小鼠－近交系主要生物学特性：乳腺癌自然发病率低对放射线中度抵抗对结核杆菌敏感遗传背景清楚基因组测序完成常用于转基因小鼠的制备肿瘤学和遗传学的研究。裸小鼠－突变系主要生物学特性：先天性胸腺发育缺陷无被毛T细胞功能缺失主要用于免疫学、肿瘤学研究和单克隆抗体的制备。SD：白化大鼠－封闭群主要生物学特性：对疾病抵抗力较强自发性肿瘤的发病率较低对性激素敏感性高广泛用于药理学和毒理学研究如高血压、镇痛抗炎、内分泌、药物依赖性等实验短毛豚鼠主要生物学特性豚鼠嗅觉、听觉较发达不能合成维生素C豚鼠易引发速发性变态反应呼吸系统和消化系统抗病能力较差应用于过敏反应、皮肤刺激试验、平喘、镇咳、局部麻醉药等研究新西兰兔生物学特性听觉和嗅觉灵敏性成熟期因品种而异对致热物质敏感主要用于心血管病、热源、消化道炎症等实验比格犬国际上标准实验用犬。性情温顺、易于驯服和抓捕抗病能力强遗传性能稳定对实验反应一致。常用于高血压、条件反射、消化系统、脑血管病等实验猕猴生物学特性大脑发达生理生殖与人非常接近易感某些人类传染病常用于药物依赖性、疫苗、行为科学和神经生理等实验（1）动物选择依据符合要求品系清楚成年健康雌雄各半特定模型特定动物ICR小鼠生长曲线SD大鼠生长曲线1.动物选择（2）注意种属异同性人与动物之间不同种属间的同种不同品系三种情况有合适的动物模型如抗感染、镇痛、移植性肿瘤等无较好的动物模型如银屑病、晕动病、药物依赖等无恰当的动物模型如精神病、神经官能症、头痛等提倡整体动物、关注动物福利离体实验要特异注意体内体外差别注意致模剂、麻药等选择给结核菌染色保罗·艾立希给患结核病兔子耳朵注射亚甲兰只在兔子的神经末梢呈色以为找到了一种止痛药惊人的念头－染料能杀死病菌－不伤害人体苯并红紫可以杀死豚鼠体内锥体虫但豚鼠失明苯并红紫核心是砷和苯合成大量的化合物发现编号为第606的化合物最有效－胂凡纳明拍摄影片“神奇的子弹”梅毒的病原体很象是鞭毛虫似的原生动物在人体上试验获得了奇迹般的效果这个成功使得当时的医学界大为兴奋罂粟乳白色果汁暴露于空气后干燥凝结成生鸦片经提炼生成吗啡二乙酰吗啡-海洛因药物依赖的流行情况身体依赖性精神依赖性一朝吸毒十年戒毒终身想毒。强大精神依赖真实写照Areddye(Prontosil)curedstreptococcalinfectionsinmice(1932)当时认为：百浪多息分子结构中的偶氮键是抗菌药效团后来发现：经体内代谢后才转化成具有抑菌作用的磺胺实验证明：磺