新药的临床前实验.ppt

第五章新药的临床前实验第五章新药的临床前实验新药上市前的研究和评价临床前研究一、主要药效学研究（一）动物及动物模型一般实验常用雄性动物或雌雄动物各半，但要研究药物致畸作用或药物对雌性生殖系统作用时，应选雌性动物。试管内实验、离体组织器官可作为药物筛选模型，但其基本反应性质应与整体动物一致。选用与人体疾病相似的自发性或人工制作的动物病理模型，在评价药物作用时比一般正常动物更接近实际情况为使临床前药效与人体药效接近，应尽量选用两种以上的动物，而且应该用公认的与人体接近的动物。（二）剂量（三）对照二、一般药理研究《新药审批办法》中规定的药理作用研究三、药代动力学研究1.单剂给药的药代动力学分析应尽可能选用和药理试验同种的动物进行，选一种动物做高、中、低三种剂量对动力学参数的影响。2.血药时程的数学模型及其参数要提供全身清除率、AUC、VD、Cmax、tmax、t1/2β及有关转运速率常数等参数。实验观察期最好用>5t1/2β，不要<3t1/2β。3.吸收实验静脉外给药时要做吸收实验，用于提供吸收速率和吸收程度。4．排泄实验要提供排泄途径、排泄速率、程度、排泄量等，至少要做尿、粪、胆汁中的排泄。5．全身分布实验至少测定心、肝、脾、肾、胃肠道、生殖器、脑、体脂、骨骼肌等组织中的分布。6．血浆蛋白结合试验尽可能选用和药理实验同种的动物进行，提供该药的血浆蛋白结合率。7．尽可能测定绝对生物利用度8．生殖实验阳性者，应研究羊水和胎儿体内的药物分布。四、毒理学研究（一）急性毒性实验3．剂量啮齿类动物一般分4~6个剂量组，求出LD50。大动物可按50%等量递增，求出近似致死量和最大耐受量。4．观察期限连续观察1~2周，对于毒性症状出现较缓慢的，应延长观察期。详细记录动物急性反应情况和死亡情况。（二）长期毒性实验3．给药剂量低剂量组应能找出动物的安全剂量范围。中剂量组应是动物产生轻微的或中等度的反应。高剂量组应能充分显示新药长期重复给药时毒副反应的特点。可先用少量动物进行选择剂量的预实验。4．给药周期根据临床用药时间长短决定动物长期毒性实验的给药期限是国际上普遍接受的原则。西药是临床给药周期的3~4倍。5．实验药品毒性实验应与药效实验、药理实验及临床实验的用药属同一批或同一质量标准。6．观察指标第一类指标是任何新药都必须观察的指标，如一般特征、体重、外观、行为、尿常规、心、肝、肾功能、及重要器官的肉眼观察和病理检查。第二类指标是不同类别药物分别需要观察的指标，如麻醉性镇痛药需要观察成瘾性，造血系统药物要观察对骨髓的影响，利尿药要观察对水盐代谢及酸碱平衡的影响。第三类指标是个别药物所特殊需要观察的指标，如有的药物需要观察对眼睛和耳朵的毒性。五、正确评价新药临床前实验的预测价值4．动物实验中采用大剂量的做法与临床用药相差甚远。在新药临床前实验中重要的是在整体条件下，在接近治疗剂量时所出现的作用。5．动物对不同药物的反应不同，药物在精神行为方面的作用，动物实验难以反映。6．由于人们对新药认识的局限性，现有的评价手段必然或多或少地不能适应新药评价的需求。因此，即便是细致、周全的临床前实验，但用于人时总是不可避免地要冒一定的风险。思考题：