齐墩果酸和熊果酸的抗糖尿病药理.docx

齐墩果酸和熊果酸的抗糖尿病药理中图分类号:R961文献标识码:A文章编号:1006-1533(2010)08-0347-04齐墩果酸(oleanolicacidOA)是临床上常用的保肝药而熊果酸(ursolicacidUA)是OA的同分异构体两药分子立体结构十分相似药理作用也相似。不少研究发现OA和UA都有改善糖代谢和脂代谢的作用是许多蔬菜、水果和中药所含的几乎无毒的活性成分可望开发成抗代谢综合征药物。本文对其抗糖尿病药理作一综述。1降糖作用早在1981年日本的吉川雅之等首先报告山茱萸所含的UA是其降糖活性成分通过口服给药能降低链脲霉素性糖尿病大鼠血糖和尿糖。1986年我国王云发等报道女贞子中降血糖活性成分为OA皮下注射OA50和100mg/kgm或腹腔注射UA或OA25、50和75ms/kgl剂量依赖性降低正常小鼠血糖水平OA在剂量依赖性降低大鼠血糖的同时也相应地提高血浆胰岛素和C-肽水平。皮下注射OA可显著对抗外源性葡萄糖或肾上腺素引起的小鼠血糖升高对四氧嘧啶引起的小鼠血糖升高有明显的预防和治疗作用。给四氧嘧啶性糖尿病大鼠灌服OA100mg/kg4次/d疗程7d或60和100mg&g疗程40d可明显降低血糖和升高血清胰岛素及肝糖原含量。血糖测定和口服葡萄糖耐量试验都显示OA或UA显著降低链脲霉素性糖尿病大鼠和小鼠血糖并可提高血清胰岛素水平和大鼠体重也可降低高脂饲料喂养小鼠的血糖和胰岛素水平及提高葡萄糖耐量同时还可降低高脂饲料喂养的链脲霉素性糖尿病小鼠血糖和升高血浆胰岛素、C-肽水平。给盐敏感的胰岛素抵抗的遗传性高血压大鼠腹腔注射OA或UA60mg/kg疗程6Wk在预防严重高血压出现的同时血糖分别下降20%和50%”2\。可见OA和UA能降低多种高血糖模型动物的血糖提示其降糖机制的多样性。2抑制和延缓肠道吸收葡萄糖吉川雅之等在报道UA降血糖作用后发现OA的一些糖苷化合物(如齐墩果酸3-0-葡糖苷酸、齐墩果酸3-0-B-D-吡喃葡萄糖苷、木鳖子苷I。等)的口服降糖作用明显强于OA。2000年他们发表了多年来研究OA糖苷化合物降口服葡萄糖大鼠高血糖机制的综述”3T认为OA糖苷主要是通过抑制胃排空部分是通过抑制小肠刷状缘的葡萄糖转运能延缓和减少肠道吸收葡萄糖产生降血糖作用。而胃排空抑制机制的深入研究揭示OA糖苷化合物是通过辣椒素敏感的感觉神经和中枢神经刺激多巴胺产生和(或)释放并作用于多巴胺受体习引起前列腺素释放产生胃排空抑制作用。抑制消化道中碳水化合物消化酶活性可延缓碳水化合物水解成葡萄糖也能抑制餐后血糖升高。OA和UA是0C一淀粉酶抑制剂OA和UA混合物(2:])抑制此酶的IC50(半数抑制浓度)为201mg/LN‘4弘M)t14J。OA和UA也抑制C)C一葡萄糖苷酶活性ICso分别为288m夕L和330mg/L明显强于阿卡波糖的108g/Lt”j。国外报道OA及齐墩果酸甲酯的ICso分别为112弘M和190l&M1161。3保护胰腺B细胞刺激胰岛素表达和分泌OA和UA在降血糖时往往升高动物血清胰岛素和C-肽水平提示它们有刺激胰岛素分泌的作用。离体大鼠胰腺B细胞实验发现OA能刺激B细胞大量分泌胰岛素在625、125、25和50mg/L浓度时刺激产生的胰岛素含量分别为2025、8797、113和638nR/mg蛋白。这种量效曲线与葡萄糖刺激的量效曲线相似。125mg/L的OA刺激分泌作用与4mM葡萄糖相当“”。葡萄糖浓度处于基础水平时OA急性促分泌作用与甲苯磺丁脲相当;在高浓度葡萄糖刺激时OA促分泌作用与拟肠促胰岛素分泌激素的exendin-4相当;而Ca2+和c-AMP并不增强OA的作用。0A长时间作用于B细胞可促进胰岛素蛋白和mRNA表达””。胆碱摄取抑制剂密胆碱或囊泡乙酰胆碱转运抑制剂vesamicol可取消OA的降低血糖升高血浆胰岛素和C-肽水平作用而胆碱酯酶抑制剂毒扁豆碱可增强OA的这些作用但不受神经节N-受体阻滞剂影响。台湾有学者认为OA通过促进神经末梢释放乙酰胆碱从而刺激胰腺细胞上的M受体促进胰岛素释放pl。但用转基因小鼠的胰岛素瘤B7C3细胞(能稳定分泌胰岛素)体外实验证实OA在不抑制B了C3细胞增殖的01一ⅡopM浓度却抑制胰岛素分泌25%一29%’”’。UA在降低高脂饲料”和高脂饲料+链脲霉素性糖尿病大鼠血糖时都能保护胰腺B细胞免受损伤”“。给链脲霉素损伤胰岛引起糖尿病后再移植胰岛的小鼠腹腔注射OA05mg/d不仅能迅速逆转糖尿病体征而且能保护移植的胰岛免受免疫性伤害:延迟供体特异性抗体生成抑制前炎性细胞因子如r-千扰素及白介素一2、4和17产