制备巴洛沙韦中间体的方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112159380A(43)申请公布日2021.01.01(21)申请号202011008729.5(22)申请日2020.09.23(71)申请人和鼎（南京）医药技术有限公司地址210000江苏省南京市南京江北新区探秘路73号树屋十六栋A-3栋(72)发明人李文森张文琦田雷(74)专利代理机构北京云科知识产权代理事务所(特殊普通合伙)11483代理人张飙(51)Int.Cl.C07D309/40(2006.01)权利要求书1页说明书8页附图3页(54)发明名称制备巴洛沙韦中间体的方法(57)摘要本发明属于化学合成技术领域并提供了一种制备巴洛沙韦中间体的方法。本发明的方法以廉价易得的3‑羟基‑2‑(羟基甲基)‑4H‑吡喃‑4‑酮(式I化合物)作为起始物料，经过TEMPO氧化、苄基保护、水解反应，制得式巴洛沙韦中间体化合物——3‑苄氧基‑4‑氧代‑4H‑吡喃‑2‑甲酸。本发明的方法避免使用剧毒化学品甲基磺酰氯、二氧化硒等物料，且反应试剂都是常见物料。本发明方法的各个步骤中，温度控制在60℃以下，避开高温反应，安全系数高。本发明的方法合成路线短，反应步骤短，操作简单，试剂常见易购买，价格低廉，适合工业化生产。CN112159380ACN112159380A权利要求书1/1页1.一种制备巴洛沙韦中间体的方法，所述方法的合成路线如下：所述方法包括如下步骤：(1)将式I化合物溶于第一溶剂中，通过氧化反应将式I化合物氧化为式II化合物；(2)将式II化合物溶于第二溶剂中，加入苄基化试剂和拔氢试剂，在45-60℃的温度范围反应，得到式III化合物；(3)将式III化合物溶于第三溶剂中，加入碱性试剂，在室温下反应，得到化合物式IV。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述第一溶剂选自乙腈、丙酮、二氯甲烷中的至少一种。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，通过TEMPO氧化、Jones氧化、KMnO4将式I化合物氧化为式II化合物；优选地，通过TEMPO氧化将式I化合物氧化为式II化合物，且式I化合物与TEMPO的摩尔比为1:0.05-0.2，优选1:0.1；更优选地，所述TEMPO氧化为：将式I化合物溶于第一溶剂中，加入TEMPO、碳酸氢钠、溴化钾，控制体系温度在0-10℃之间，滴加次氯酸钠，在0-10℃下反应得到式II化合物。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述苄基化试剂选自溴苄、氯苄、碘苄中的至少一种。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，式II化合物与苄基化试剂的摩尔比为1:2.05-2.1。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述拔氢试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾中的至少一种。7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述第二溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、以及四氢呋喃和水混合溶剂中的至少一种。8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述碱性试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种。9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，式III化合物与碱性试剂的摩尔比为1:1.1-1.6。10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述第三溶剂选自甲醇、乙醇中的至少一种。2CN112159380A说明书1/8页制备巴洛沙韦中间体的方法技术领域[0001]本发明属于药物合成技术领域，具体地涉及一种抗流感类药物巴洛沙韦中间体的制备方法。背景技术[0002]巴洛沙韦(Baloxavir)是由日本盐野义制药(ShionogiCo)发现，并由其与罗氏(Roche)共同开发的一种针对甲型、乙型流感病毒的新药。巴洛沙韦是一种新型的帽依赖性核酸内切酶抑制剂，于2018年10月24日获美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗12岁及以上、流感症状持续时间不超过48小时的急性单纯性流感患者。也是世上少数可以抑制流感病毒增殖的新药，由于其对宿主细胞不造成影响，副作用小，有望取代奥司他韦成为领跑流感领域的王牌药物。巴洛沙韦的分子结构如下所示。[0003][0004]目前对巴洛沙韦的合成方法报导较少，专利JP6212678披露了片段B是合成巴洛沙韦P1的两个关键砌块之一。3CN112159380A说明书2/8页[0005][0006]片段B的合成路线如下：[0007][0008]文献JournaloftheAmericanChemicalSociety，2006，vol.128，#7，p.2222-4CN112159380A说明书3/8页2223报道了一种巴洛沙韦中间体的制备方法，其合成路线如下：[0009][0010]以上