用于合成非离子X射线造影剂的中间体的结晶改进.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局*CN101962332A*(12)发明专利申请(10)申请公布号CN101962332A(43)申请公布日2011.02.02(21)申请号201010241158.X(22)申请日2010.07.21(30)优先权数据61/2270842009.07.21US12/5660382009.09.24US(71)申请人通用电气医疗集团股份有限公司地址挪威奥斯陆(72)发明人O·E·英沃斯塔德(74)专利代理机构中国专利代理(香港)有限公司72001代理人李进艾尼瓦尔(51)Int.Cl.C07C237/46(2006.01)C07C231/12(2006.01)C07C231/24(2006.01)权利要求书1页说明书3页附图1页(54)发明名称用于合成非离子X射线造影剂的中间体的结晶改进(57)摘要本发明涉及在非离子X-射线造影剂的制备中的碘化中间体5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(“化合物B”)的结晶方法。该方法采用通过低分子量盐的纳米过滤系统，从而降低截留物质中化合物B的溶解度。该方法增加了母液的过饱和度并提高了初始结晶后晶体在结晶中的生长。本发明的方法可用于增加工业生产方法中化合物B的整体结晶产率。CN109623ACCNN110196233201962333A权利要求书1/1页1.一种用于回收5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺以增加其结晶产率的方法，所述方法包括以下步骤：(a)在水介质中将5-氨基-N，N’-双-(2，3-二羟基丙基)间苯二甲酰胺与碘化剂反应；(b)使5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺)(“化合物B”)从碘化反应的粗制产物中结晶；(c)将(b)的结晶悬浮液的母液通过纳米过滤组件进料，由于盐组分渗透过纳米过滤组件，藉此减少截留物质中化合物B的溶解度；和(d)将含浓缩浓度的化合物B的截留物质返回至(b)的结晶悬浮液中。2CCNN110196233201962333A说明书1/3页用于合成非离子X射线造影剂的中间体的结晶改进[0001]相关申请的交叉参考[0002]本申请要求享有于2009年7月21日提交的美国临时申请第61/227,084号的在35U.S.C.§119(e)下的优先权权益，其全部公开内容在此引作参考。技术领域[0003]总体而言，本发明涉及非离子X-射线造影剂。本发明还涉及在非离子X-射线造影剂的合成中的中间体的结晶改良方法。具体而言，本发明涉及利用纳米过滤系统使5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(“化合物B”)结晶以增加结晶产率。[0004]发明背景[0005]非离子X-射线造影剂构成了非常重要的一类大批量生产的药物化合物。5-[N-(2，3-二羟基丙基)-乙酰氨基]-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺(“碘海醇(iohexol)”)、5-[N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)乙酰氨基]-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺(“碘喷托(iopentol)”)和1，3-双(乙酰氨基)-N，N′-双[3，5-双(2，3-二羟基丙基-氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]-2-羟基丙烷(“碘克沙醇(iodixanol)”)是此类化合物的重要实例。它们通常含有一个或两个三碘代苯环。[0006]非离子X-射线造影剂的工业生产涉及多步化学合成。为了减少终产物的成本，优化每个合成步骤的产率至关重要。即使产率的小量增加都可导致大规模生产中显著的节省。具体而言，碘是该方法中最贵的试剂。因此对于涉及含碘化合物的每种合成中间体而言特别重要的是获得高产率并且杂质极少及损耗最小。再者，提高反应中间体的纯度，特别是在合成的后期，对于提供符合例如美国药典中所述的质量管理规格标准(regulatoryspecification)的最终药物非常重要。[0007]除经济和管理规定方面的考虑之外，工业加工的环境影响正成为合成步骤的设计和优化中越来越重要的考虑因素。[0008]举例而言，已知三种主要方法用于制备碘克沙醇(1，3-双(乙酰氨基)-N，N′-双[3，5-双(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]-2-羟基丙烷)，其均以5-硝基间苯二甲酸起始。参见以下的方案1和美国专利第6,974,882号。在以下所示的第一方法中，利用以下的路线，经由最终中间体5-乙酰氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺(“化合物A”)：[0009]3CCNN110196233201962333A说明书2/3页[0010]