一种多肽复合物、药物组合物其制备方法和应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局*CN102952186A*(12)发明专利申请(10)申请公布号CN102952186A(43)申请公布日2013.03.06(21)申请号201110239303.5(22)申请日2011.08.19(71)申请人天津拓飞生物科技有限公司地址300450天津市滨海新区塘沽民和里13-2-302(72)发明人许辉(74)专利代理机构天津市杰盈专利代理有限公司12207代理人朱红星(51)Int.Cl.C07K14/575(2006.01)A61K38/22(2006.01)A61P3/10(2006.01)A61P3/04(2006.01)权利要求书权利要求书11页页说明书说明书77页页序列表序列表1414页页附图附图55页页(54)发明名称一种多肽复合物、药物组合物其制备方法和应用(57)摘要一种多肽复合物、药物组合物其制备方法和应用。本发明涉及一种GLP-1类似物，针对GLP-1类似物在体内存留时间较短，需要每天注射给药的缺限，提供了一种半衰期较长的GLP-1的类似物。以及以GLP-1类似物作为有效成分与药用辅料组成组合物。同时还涉及GLP-1类似物在制备治疗和/或预防肥胖症的药物中的应用。CN1029586ACN102952186A权利要求书1/1页1.一种多肽GLP-1类似物，其通式如下：1HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS39737HAEX1TFTSX1VSSYLEX1QAAKEFIX1WLX1KGRGn1X2Cn2X37HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG37为人源GLP-1序列；上述GLP-1类似物的氨基酸通式为人工序列，分别在第10；15；22；30；33位氨基酸上进行了修饰，由半胱氨酸取代了原有的氨基酸，并且在上述的氨基酸通式中X2可为Gly,Ala,Val；通式中的X3可为Gly,Ala,Val；通式中的n1及n2指代在多肽的C末端含有n个疏水氨基酸Gly,Ala或Val，n=3～30。2.一种药用组合物，其特征在于以GLP-1类似物作为有效成分与药用辅料组成组合物。3.权利要求2所述的药物组合物，其中的组合物为注射剂，冻干粉针或溶液注射剂。4.权利要求1所述的GLP-1类似物在制备治疗糖尿病的药物中的应用。5.权利要求1所述的GLP-1类似物在制备治疗和/或预防肥胖症的药物中的应用。2CN102952186A说明书1/7页一种多肽复合物、药物组合物其制备方法和应用技术领域[0001]本发明涉及糖尿病治疗的相关的药物技术领域，具体而言，本发明涉及一种多肽复合物，该复合物具有延长的Exendin-4的体内半衰期。本发明还涉及该多肽复合物的制备方法及其应用。背景技术[0002]糖尿病是一种遗传因素和多种环境因素相关联的以慢性高血糖为特征的代谢紊乱综合症。由于糖尿病还伴随着诸多并发症，现已成为仅次于恶性肿瘤和心血管疾病之后的第三大健康杀手。1984年，胰升血糖素肽-1(GLP-1)类药物被发现，它是一种具有30个氨基酸的肠降血糖素。GLP-1作为降血糖药物受到限制的主要原因是GLP-1的体内半衰期仅为3-5分钟。[0003]Exendin-4是一条39个氨基酸组成的直链多肽，最初由南美巨蜥的唾液分离提取获得。它的氨基酸残基与哺乳动物GLP-1序列有52%的同源性，其与GLP-1的最大不同之处在于N端第2位的甘氨酸耐血液中二肽基肽酶（DPP-Ⅳ）的酶切作用，而GLP-1的相同位置则为极易被DPP-Ⅳ切断的丙氨酸，故Exendin-4被吸收入血后的半衰期较长（t1/2=2.4小时）。Exendin-4是一种强效GLP-1受体激动剂，能模拟GLP-1这种内源性多肽的糖调控作用，降低空腹和餐后血糖。Exendin-4的活性主要通过与人体胰脏GLP-1受体结合而介导，由环腺苷酸（cAMP）依赖和β细胞分化机制引发葡萄糖依赖的胰岛素合成和分泌。因为Exendin-4的氨基酸结构及生物活性与GLP-1均具有相关性，故通常它也被视为肠促胰岛素的一种。[0004]由于Exendin-4的降糖作用时间较GLP-1长，延缓胃排空和抑制摄食冲动，对肥胖病人体重的有益作用又有别于传统的降糖药物，因此其作为2型糖尿病治疗药物的开发潜力巨大。随着Exendin-4为活性单体的药物（英文通用名为Exenatide，艾塞那肽，Lily）于2005年在美国上市，Exendin-4作为GLP-1家族中的一员在治疗糖尿病方面引起了广泛的关注。[0005]但是，现在上市的Exendin-4药物依然存在着半衰期短的问题，药用的Exenatide（艾塞那肽）为每日注射两次，极大地增加的患者的痛苦。因此，目前存在对解决Exendin-4药物体内半衰期短的