新型哌拉西林他唑巴坦组合物.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利(10)授权公告号(10)授权公告号CN103006676B(45)授权公告日(45)授权公告日2015.02.25(21)申请号201210579845.1A61K9/14(2006.01)(22)申请日2012.12.27A61K9/19(2006.01)A61P31/04(2006.01)(73)专利权人石药集团中诺药业（石家庄）有限A61P39/02(2006.01)公司(56)对比文件地址050000河北省石家庄市中华南大街华星路6号CN1913890A,2007.02.14,全文.审查员孟晋东(72)发明人马慧丽王荣端董朝蓬王忠陈洁(74)专利代理机构石家庄科诚专利事务所13113代理人张红卫(51)Int.Cl.A61K31/7012(2006.01)A61K31/496(2006.01)A61K31/431(2006.01)A61K47/48(2006.01)权利要求书1页说明书23页(54)发明名称新型哌拉西林他唑巴坦组合物(57)摘要本发明公开了一种新型哌拉西林他唑巴坦组合物，对哌拉西林进行聚乙二醇化，在提高药物水溶性的同时，保证了其具有良好的稳定性；将他唑巴坦修饰为他唑巴坦葡萄糖醛酸酯，改善了吸湿性强的特性，避免了由于易吸湿而引起的流动性差，与哌拉西林混合不均匀，易变色和变质降解等问题，进入体内后在释放出原形药物的同时，还释放出解毒剂葡萄糖醛酸，可用于因长期大量使用抗生素所导致的药物蓄积性中毒和残留；两种活性成分分别进行分子修饰后，改善了理化性质，大大提高了稳定性，保证了进入体内后的有效含量，从根本上解决了该新型组合物在生产、储存、配制和输注过程中的质量稳定性问题，还大大减少了他唑巴坦的用量。CN103006676BCN103006676B权利要求书1/1页1.一种哌拉西林他唑巴坦组合物，其特征在于：其包括哌拉西林-单甲氧基聚乙二醇和他唑巴坦-葡萄糖醛酸酯，所述的哌拉西林-单甲氧基聚乙二醇和他唑巴坦-葡萄糖醛酸酯的分子结构式分别为：和按活性成分为哌拉西林和他唑巴坦的重量分数计，所述哌拉西林-单甲氧基聚乙二醇和他唑巴坦-葡萄糖醛酸酯的配比为4～32：1。2.根据权利要求1所述的哌拉西林他唑巴坦组合物，其特征在于：按活性成分为哌拉西林和他唑巴坦的重量分数计，所述哌拉西林-单甲氧基聚乙二醇和他唑巴坦-葡萄糖醛酸酯的配比为20：1。3.根据权利要求1～2中任一项所述的哌拉西林他唑巴坦组合物，其特征在于：所述的哌拉西林他唑巴坦组合物为普通粉针剂或冻干粉针剂。4.根据权利要求3所述的哌拉西林他唑巴坦组合物，其特征在于：所述的哌拉西林他唑巴坦组合物为冻干粉针剂，其中添加了支架剂-甘露醇。5.根据权利要求4所述的哌拉西林他唑巴坦组合物，其特征在于：所述的甘露醇与哌拉西林-单甲氧基聚乙二醇和他唑巴坦-葡萄糖醛酸酯的总量之比为0.088～0.178：1。2CN103006676B说明书1/23页新型哌拉西林他唑巴坦组合物技术领域[0001]本发明涉及一种抗生素药物，尤其涉及一种新型哌拉西林他唑巴坦组合物。背景技术[0002]注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠由美国惠氏公司开发成功，上市剂型为粉针剂，哌拉西林钠与他唑巴坦钠配比为8:1和4:1。哌拉西林是一种广谱的β-内酰胺类抗生素，在氨苄青霉素的氨基上引入了杂环取代的酰胺基，由于能够快速穿透多种革兰氏阳性菌的细胞膜，作用强而迅速，对绿脓杆菌有增强的作用，为抗菌谱更广的青霉素衍生物，但其具有引湿性，在室温溶液中很不稳定，将会导致形成颗粒物质。哌拉西林易被β-内酰胺酶破坏，而他唑巴坦是一种不可逆的竞争性β-内酰胺酶抑制剂，其抑制活性远远超过克拉维酸和舒巴坦。他唑巴坦与哌拉西林联合使用可持久灭活β-内酰胺酶，减少β-内酰胺酶对哌拉西林的破坏，从而使哌拉西林对产酶菌发挥抗菌作用。哌拉西林钠他唑巴坦钠复方制剂临床用量大，疗效确切，市场前景好，但制剂产品存在稳定性方面的缺陷。[0003]采用冷冻干燥法制备的过程，哌拉西林钠和他唑巴坦钠在配液及其干燥过程中处于溶液状态，易发生降解变质，导致产品质量不合格；并且上市普通制剂的稳定性差，不能满足有效期内的质量要求；药液在室温下不稳定，容易形成颗粒，尤其是冰冻保存的哌拉西林钠他唑巴坦钠溶液再融化后或制备成冻干粉针的产品重新配制成溶液时，放置时间越长颗粒生成的越多，静脉注射用溶液中的颗粒对病人危害很大，可能会导致输注静脉炎。[0004]中国专利CN1802179A公开了美国惠氏公司通过在哌拉西林钠和他唑巴坦钠中加入离子螯合剂乙二胺四乙酸钠盐（EDTA）和缓冲剂柠檬酸钠，并控制药物与辅料之间的比例，解决了现有技术中在重构和解冻时药用组合物中形成微粒的问题，可安全用于胃肠外给药，不足之处在于离子螯合剂特别是乙