黎衍敏(树突状细胞的研究进展).doc

·大会交流·树突状细胞的研究进展黎衍敏苟欣400016重庆重庆医科大学附属第一医院泌尿外科排斥反应特别是慢性排斥反应是困扰器官移植的一大难题。诱导受者机体对移植物产生耐受反应是彻底克服器官排斥的理想措施。研究表明未成熟树突状细胞（immaturedendriticcellsiDC）在诱导机体免疫耐受中至关重要其通过分泌内源性物质可诱导器官产生免疫耐受而成熟的树突状细胞（dendriticcellsDC）则是体内最重要的抗原呈提细胞诱导免疫排斥。现就DC的内分泌免疫机制综述如下。DC的概述早在1868年Langerhans就曾经描述过在皮肤内有一种形状特别呈树突状结构的细胞并命名为朗格汉氏细胞（Langerhanscell）但其具体功能不明。直到1973年Steinman、Cohn两人在脾脏组织中也发现DC之后才开始了DC作为专门性抗原呈提细胞（APC）刺激初次免疫反应的研究。早期研究发现DC是引起心脏和胃肠移植排斥反应的重要原因从而引起对DC的兴趣【1】。现在DC不仅可在体外培养而且有特异性抗体来检测。iDC在特定条件下可引起T细胞无反应甚至凋亡；或由各种介质引导的DC移行提示T细胞对DC的抗原呈递功能具有负反馈调节作用等奠定了DC作为治疗的基础目前主要应用于骨髓移植器官移植以及自身免疫性疾病的探索和研究。DC存在于人体的所有组织中包括血液和淋巴组织。在周边组织中DC处于成熟状态专职获取抗原【2-6】。在体内微生物的作用下DC经历一个由不成熟到成熟再到抗原呈递的复杂过程这个过程发生在DC由外周组织经淋巴系统进入引流淋巴结的迁移中。处于稳定状态时有极少量的DC不经过活化的过程也会发生迁移这些DC在缺乏共同刺激的条件下能呈递自身抗原到淋巴细胞从而导致外周耐受的发生【7-9】。对各种鼠类模型的研究表明DC耐受自身抗原能诱导自身免疫疾病的发生。且已有直接的证据显示在各种人类自身免疫疾病中包括1型糖尿病多发性硬化病系统性红斑狼疮DC在体内的平衡都有改变【1011】。2DC的成熟机制DC是骨髓细胞中的一个异构家族这一家族的细胞专职于把抗原呈递给淋巴细胞。虽然目前多数关于DC的研究只涉及到在主要组织相容性抗原(MajorHistocompatibilityAntigensMHC)Ⅰ类分子和Ⅱ类分子的作用下提呈肽类分子到T细胞但DC也能提呈糖脂类和糖肽类到T细胞及自然杀伤型T细胞(NaturalkillerTNKT)就像提呈多肽到B细胞一样。从捕获抗原到提呈抗原DC要经历一个复杂的成熟过程这其中很多细胞因子能激活DC包括微生物衰亡细胞先天性免疫系统细胞和获得性免疫系统细胞。从微生物建立的病原菌相关分子模型（PAMPS）能通过各种模型识别受体来刺激DC诱导其成熟【12-15】。其中包括Toll样受体(Toll-likereceptorsTLRs)、C型凝集素受体（C-typelectinreceptorsCLRs）和N型凝集素受体（N-typelectinreceptorsNLRs）等。目前TLRs已经受到高度关注有证据表明其在机体自动免疫和系统性红斑狼疮中起着重要作用。下列一些物质能够刺激DC细胞的成熟分化：①死亡细胞的溶解产物能诱导DC成熟其中某些成分能够使DC增强抗原呈递能力导致T细胞免疫。这些内在的活性分子统称为损伤相关性分子模型（DAMPs）包括热休克分子、高迁移族蛋白Ⅰ（HMGBⅠ）和尿酸【1617】；②内源性介质包括粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）白细胞介素1（IL-1）及肿瘤坏死因子（TunlornecrosisfactorTNF)等；③细菌的某些成分包括脂多糖（LPS）鸟苷基序以及双链RNA(dsRNA)等；④过敏原以及通过TNF受体家族（如TNF-R、CD40或者NK-kB受体激动剂(ReceptorActivatorofNK-kBRANK)等）相互作用的同源性T细胞通过这些物质的刺激iDC将免疫源性的多肽-MHC转移到细胞表面并增加T细胞共刺激分子（CD40、CD80及CD86）及DC-T细胞间相互作用的粘附分子（CD54、CD58）的表达同时也增加了DC移行到淋巴结或脾脏所需的趋化因子受体（如CCR7）表达【18】。具有上述特性的DC（供体或受体来源的DC）是引发T细胞介导器官排斥的最主要因素之一。3DC的族群有两条路径能够从造血细胞（HPC）诱导成DC：一条来源于骨髓DC另一条来源于类浆细胞DC这类被诱导成的DC能分泌大量的Ⅰ型干扰素(InterferonIFN)对病毒的刺激产生反应。在小鼠的脾脏和淋巴结中至少发现了6种DC细胞类型包括传统DC（以前定义的骨髓细胞来源DC和淋巴细胞来源DC）和类浆细胞DC它们都有明显的表面标记：如CD11c、CD11b、CD8a