帕罗西汀衍生物.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号(10)申请公布号CNCN104039777104039777A(43)申请公布日2014.09.10(21)申请号201380005183.X(51)Int.Cl.(22)申请日2013.01.29C07D405/12(2006.01)A61K31/4525(2006.01)(30)优先权数据A61P15/00(2006.01)61/592,8962012.01.31USA61P25/24(2006.01)(85)PCT国际申请进入国家阶段日A61P43/00(2006.01)2014.07.10(86)PCT国际申请的申请数据PCT/JP2013/0518582013.01.29(87)PCT国际申请的公布数据WO2013/115163JA2013.08.08(71)申请人卫材R&D管理有限公司地址日本东京都(72)发明人田中圭悟西岡大貴(74)专利代理机构北京泛华伟业知识产权代理有限公司11280代理人徐舒权权利要求书1页利要求书1页说明书15页说明书15页附图1页附图1页(54)发明名称帕罗西汀衍生物(57)摘要一种由化学式(1)代表的化合物或其药学上可接受的盐，保留了帕罗西汀的主要治疗作用并且具有改善的CYP抑制作用：在该化学式中，R1是一个氢原子或C1-6烷基。CN104039777ACN104397ACN104039777A权利要求书1/1页1.一种由化学式(1)代表的化合物，或其药理学上可接受的盐：1其中R是一个氢原子或C1-6烷基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R1是一个氢原子。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中氟原子是相对于哌啶环被附接在对位上。4.(3S，4R)-3-[(1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基氧基)甲基]-4-(4-氟苯基)哌啶或其药理学上可接受的盐。5.一种药用组合物，包含权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐。6.根据权利要求5所述的药用组合物，它是一种选择性血清素再摄取抑制剂。7.根据权利要求5所述的药用组合物，它是一种抗抑郁剂。8.根据权利要求5所述的药用组合物，它是一种用于治疗或预防早泄的药剂。2CN104039777A说明书1/15页帕罗西汀衍生物技术领域[0001]本发明涉及一种具有二氢异苯并呋喃环的化合物。更确切地讲，本发明涉及3-[(1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基氧基)甲基]-4-(氟苯基)哌啶化合物。背景技术[0002]已知3-[(2H-1，3-苯并二氧杂戊环-5-基氧基)甲基]-4-苯基哌啶化合物被作为选择性血清素再摄取抑制剂。例如，帕罗西汀，又称为(3S，4R)-3-[(2H-1，3-苯并二氧杂戊环-5-基氧基)甲基]-4-(4-氟苯基)哌啶，被广泛用作一种抗抑郁剂(专利文献1)。[0003][0004]然而，帕罗西汀的结构包括一个苯并二氧杂戊环，并且总体上，当通过细胞色素P450(CYP)代谢时，具有这类苯并二氧杂戊环的化合物被转化成在化学上高度反应性的代谢物，并且已知这些化合物通过基于与CYP共价结合的钝化作用而不可逆地抑制CYP的活性(非专利文献1-3)。实际上，据报道帕罗西汀通过抑制CYP介导的与它在临床上共同给药的数种药物的代谢，而引起药物-药物相互作用，并且这些药物-药物相互作用中的一些是禁忌的。为了解决这一问题，已经开发出用氘原子取代帕罗西汀的苯并二氧杂戊环基的亚甲基碳上的氢原子的化合物，但这种化合物尚未在商业上使用，并且效果是不能令人满意的(专利文献2)。还已知含有氘的化合物通常要求较高的生产成本。因此，为了解决这一问题，存在对一种不使用氘的方法的需要。[0005]引用清单[0006]专利文献[0007][专利文献1]美国专利号4007196[0008][专利文献2]美国专利申请公开号2007/0191432[0009]非专利文献[0010][非专利文献1]药理学评论(Pharmacologicalreviews)42，85，1990(化学试剂抑制哺乳动物细胞色素P-450的选择性(SelectivityintheinhibitionofMammalianCytochromeP-450byChemicalAgents))[0011][非专利文献2]当代药物代谢(CurrentDrugMetabolism)，6，413，2005。[0012][非专利文献3]药物代谢与处置(DrugMetabolismandDisposition)，31，289，2003。[0013]发明概述3CN104039777A说明书2/15页[0014]技术问题[0015]本发明的一个目标是提供一种保留帕罗西汀的主要治疗作用并具有改