一种核壳结构生物粘附性聚合物纳米粒子及其制备方法和应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号(10)申请公布号CN104610497A(43)申请公布日(43)申请公布日2015.05.13(21)申请号201310539766.2(22)申请日2013.11.04(71)申请人复旦大学地址200433上海市杨浦区邯郸路220号(72)发明人刘瑜李春燕许书源陆伟跃(74)专利代理机构上海元一成知识产权代理事务所(普通合伙)31268代理人吴桂琴(51)Int.Cl.C08F230/06(2006.01)C08F222/38(2006.01)C08F222/14(2006.01)C08K3/08(2006.01)A61K47/32(2006.01)A61K38/21(2006.01)A61P15/02(2006.01)权利要求书1页说明书4页附图2页(54)发明名称一种核壳结构生物粘附性聚合物纳米粒子及其制备方法和应用(57)摘要本发明属于药物制剂领域，涉及一种用于阴道给药的核壳结构生物粘附性纳米粒子及其制备和应用。所述的聚合物纳米粒子以银纳米粒为核，通过丙烯酰胺类交联剂与单烯类苯硼酸功能单体共聚于银纳米粒表面成壳制得。本发明的聚合物纳米粒子对粘蛋白具有良好的亲和力，黏膜给药后体内滞留时间长，在阴道给药领域具有较好的实用价值和应用前景。CN104610497ACN104610497A权利要求书1/1页1.一种核壳结构聚合物纳米粒子，其特征在于：以银纳米粒为核，银核表面包裹聚4-乙烯基苯硼酸外壳，形成带有硼酸功能基团的核壳结构聚合物纳米粒子，所述纳米粒子粒径为在100nm，粒度的多分散系数不大于0.15。2.按照权利要求1所述的核壳结构聚合物纳米粒子，其特征在于：所述的银纳米粒核心为20～30nm，4-乙烯基苯硼酸在聚合物壳中占28～91%（摩尔百分比）。3.一种权利要求1所述的核壳结构聚合物纳米粒子的制备方法，其特征在于，先以硼氢化钠还原法制备银纳米粒作为银核，进一步以4-乙烯基苯硼酸为功能单体，以N，N’-亚甲基双丙烯酰胺和/或二甲基丙烯酸乙二醇酯为交联剂，在银核表面聚合成壳，制得一种具有核壳结构的聚合物纳米粒子，其包括步骤：1）形成银核：向硝酸银和柠檬酸钠的混合水溶液中加入硼氢化钠，室温下反应制得银核；2）聚合包裹：在所得银核中加入十二烷基硫酸钠作为稳定剂，向银核溶液体系中加入4-乙烯基苯硼酸功能单体及N，N’-亚甲基双丙烯酰胺和/或二甲基丙烯酸乙二醇酯等交联剂，引发剂引发聚合反应，60-80℃下反应3-8小时；3）分离纯化：所得到的核壳结构的聚合物纳米粒子用纯水透析72小时以上，离心分离沉淀，真空干燥或冷冻干燥至恒重。4.按照权利要求3所述核壳结构聚合物纳米粒子的制备方法，其特征在于：形成银核时期，硝酸银浓度为0.01～1mM，柠檬酸钠浓度为0.01～1mM，加入5～15mM硼氢化钠溶液的体积为硝酸银-柠檬酸钠混合溶液体积的1/100～1/50；聚合成壳期间，用于稳定银纳米粒的十二烷基硫酸钠浓度为0.1～1%，4-乙烯基苯硼酸功能单体与交联剂的摩尔比为2.5～10：1，单体和交联剂总摩尔浓度为50～100mM,引发剂为:2,2'-偶氮二异丁基脒二盐酸盐，加入量占功能单体和交联剂的总摩尔数的1～3%。5.按照权利要求1所述的核壳结构聚合物纳米粒子，其特征在于：所述的核壳结构聚合物纳米粒子通过物理吸附的方法包载蛋白多肽类药物。6.按权利要求5所述的核壳结构聚合物纳米粒子，其特征在于：所述的蛋白多肽类药物为干扰素。7.权利要求1所述的核壳结构聚合物纳米粒子在制备用于阴道给药制剂中的用途。2CN104610497A说明书1/4页一种核壳结构生物粘附性聚合物纳米粒子及其制备方法和应用技术领域[0001]本发明属药物制剂领域，具体涉及一种核壳结构生物粘附性聚合物纳米粒子及其制备方法和在阴道给药中的应用。背景技术[0002]现有技术公开了在阴道等部位的黏膜给药时，生物粘附性给药系统能实现制剂与黏膜接触的持续性和紧密性，从给药系统中不断释放的药物或可在局部维持较高浓度，长时间起效，或可持续不断吸收入体循环，发挥全身作用。研究显示，对于阴道给药来说，粒径在100～500nm之间的生物粘附性纳米粒子无异物感，易于分布，粘液穿透能力较强，是最为理想的给药形式之一。[0003]研究显示，粘蛋白是生物粘附性给药系统的最重要的粘附对象。粘蛋白是一类广泛存在于人体粘膜表面的糖蛋白，其中分泌型粘蛋白构成了粘液的主要成分，而膜结合型粘蛋白则分布于粘膜上皮细胞表面。现有技术公开的生物粘附性材料中，卡波普类、壳聚糖类等合成或天然高分子材料依靠自身长链与粘蛋白长链的交缠达到粘附目的，巯基化修饰、凝集素修饰等策略则是依靠巯基与粘蛋白可能的交联或凝集素对粘蛋白的天然亲和力加强给药系统