瘤内注射用原位温敏聚合物凝胶纳米组合物及应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN105663033A(43)申请公布日2016.06.15(21)申请号201610105499.1A61P35/00(2006.01)(22)申请日2016.02.25(71)申请人华中科技大学地址430074湖北省武汉市洪山区珞喻路1037号(72)发明人赵彦兵杨祥良万江山周小顺耿石楠赵浩李涵(74)专利代理机构北京海虹嘉诚知识产权代理有限公司11129代理人吴小灿陈世明(51)Int.Cl.A61K9/06(2006.01)A61K47/48(2006.01)A61K45/00(2006.01)权利要求书2页说明书13页附图1页(54)发明名称瘤内注射用原位温敏聚合物凝胶纳米组合物及应用(57)摘要本发明涉及瘤内注射用原位温敏聚合物凝胶纳米组合物及应用，本发明所述瘤内注射用原位温敏聚合物凝胶纳米组合物由碱性抗肿瘤药物键合酸性温敏嵌段聚合物后以质量百分比浓度5～30％分散于超纯水，所述酸性温敏嵌段聚合物包括由酸性嵌段A和温敏嵌段B组成的AB两嵌段或ABA三嵌段，所述酸性嵌段A为侧链带有羧酸根、硫酸根、磺酸根或磷酸根的聚合物嵌段，所述温敏嵌段B为侧链带有温度敏感基团的聚合物嵌段。本发明所制备的瘤内注射用原位温敏聚合物凝胶纳米组合物载药量高、可实现碱性抗肿瘤药物在瘤内缓控释放和长期滞留，可用于肝癌、皮肤癌、肾癌、肺癌瘤内注射，达到增强疗效、降低毒副作用和不良反应的作用。CN105663033ACN105663033A权利要求书1/2页1.一种瘤内注射用原位温敏聚合物凝胶纳米组合物，其特征在于：所述瘤内注射用原位温敏聚合物凝胶纳米组合物由碱性抗肿瘤药物键合酸性温敏嵌段聚合物后以质量百分比浓度5～30％分散于超纯水，所述超纯水是指在25℃时电阻率≥15兆欧·厘米的水；所述酸性温敏嵌段聚合物包括由酸性嵌段A和温敏嵌段B组成的AB两嵌段或ABA三嵌段，所述酸性嵌段A为侧链带有羧酸根、硫酸根、磺酸根或磷酸根的聚合物嵌段，所述温敏嵌段B为侧链带有温度敏感基团的聚合物嵌段。2.根据权利要求1所述的瘤内注射用原位温敏聚合物凝胶纳米组合物，其特征在于：所述酸性嵌段A为丙烯酸、丙烯酸特丁酯-co-丙烯酸、4-苯乙烯磺酸钠、甲基丙烯酸-2-丙磺酸、甲基丙烯酸β-硫酸乙酯、甲基丙烯酸β-磷酸乙酯中的一种，所述酸性温敏嵌段聚合物中酸性嵌段A的数均分子量为1000～40000Da。3.根据权利要求1所述的瘤内注射用原位温敏聚合物凝胶纳米组合物，其特征在于：所述温敏嵌段B为N-异丙基丙烯酰胺、N，N-二乙基丙烯酰胺、寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯、寡聚乙二醇乙醚甲基丙烯酸酯、N-乙烯基己内酰胺、N-乙烯基吡咯烷酮、N-二甲胺乙基甲基丙烯酸酯、N-(1-羟甲基)丙基甲基丙烯酰胺、N-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环)甲基丙烯酰胺、N-乙烯基异丁酰胺、N-乙烯基正丁酰胺中的一种，所述酸性温敏嵌段聚合物中温敏嵌段B的数均分子量为5000～80000Da。4.根据权利要求1所述的瘤内注射用原位温敏聚合物凝胶纳米组合物，其特征在于：所述酸性温敏嵌段聚合物为聚丙烯酸-b-聚N-异丙基丙烯酰胺-b-聚丙烯酸、聚4-苯乙烯磺酸钠-b-聚寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸-2-丙磺酸-聚N-异丙基丙烯酰胺-b-聚甲基丙烯酸-2-丙磺酸之中的一种。5.根据权利要求1所述的瘤内注射用原位温敏聚合物凝胶纳米组合物，其特征在于：所述酸性温敏嵌段聚合物酸性嵌段A的摩尔含量为1～50％。6.根据权利要求1所述的瘤内注射用原位温敏聚合物凝胶纳米组合物，其特征在于：所述碱性抗肿瘤药物为多柔比星、柔红霉素、表柔比星、吡柔比星、长春瑞宾、吉西他滨、安西他滨、羟基脲、丝裂霉素、博莱霉素A5、培洛霉素、米托蒽醌、伊立替康、10-羟基喜树碱、长春新碱、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶中的一种或多种。7.根据权利要求1所述的瘤内注射用原位温敏聚合物凝胶纳米组合物，其特征在于：所述碱性抗肿瘤药物与酸性温敏嵌段聚合物质量比为0.01～0.8:1。8.一种瘤内注射用原位温敏聚合物凝胶纳米组合物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：1)药物溶液的制备：称取碱性抗肿瘤药物，将其制备成浓度为1～10mg/mL的水溶液；2)酸性温敏嵌段聚合物的制备：酸性嵌段A和温敏嵌段B制备成AB两嵌段酸性温敏嵌段聚合物或ABA三嵌段酸性温敏嵌段聚合；3)酸性温敏嵌段聚合物溶液的制备：取步骤2)所制备的酸性温敏嵌段聚合物，将其制备成浓度为1～3mg/mL水溶液，并用氢氧化钠调节至pH8.0；4)共组装：将步骤1)制备的药物溶液加入到步骤3)所制备的酸性温敏嵌段聚合物溶液中，在0～60℃下避光搅拌反应0.5～24h，得到负载药物的温敏凝胶纳米粒溶液；5)瘤内注射