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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利(10)授权公告号CN105939994B(45)授权公告日2018.05.29(21)申请号201580007531.6(56)对比文件(22)申请日2015.02.02CN103547573A,2014.01.29,CN102399199A,2012.04.04,(65)同一申请的已公布的文献号CN1259939A,2000.07.12,申请公布号CN105939994AWO2013076743A2,2013.05.30,(43)申请公布日2016.09.14WO2011054480A1,2011.05.12,(30)优先权数据WO9905128A1,1999.02.04,14154106.02014.02.06EPUS5386028A,1995.01.31,MinLi,等.Luminescent(85)PCT国际申请进入国家阶段日PolyaminocarboxylateChelatesofTerbium2016.08.05andEuropium:TheEffectofChelate(86)PCT国际申请的申请数据Structure.《J.Am.Chem.Soc》.1995,第117卷PCT/EP2015/0520332015.02.02(第31期),第8132-8138页.(87)PCT国际申请的公布数据娄晶莹等.钆布,醇.《中国药物化学杂志》WO2015/117911EN2015.08.13.2011,第21卷(第04期),第333-334页.扈艳红,等.微波辐射技术在1,4,7,10-四氮(73)专利权人T2医药有限责任公司杂环十二烷四乙酸合成中的应用.《合成化学》地址德国魏玛.2007,第15卷(第04期),第491-493页.(72)发明人D.布夫菲X.博伊J.普伊佩大冢齐之助,等.两种四乙酸四氮杂环烷化(74)专利代理机构中国专利代理(香港)有限公合物的合成.《广州化学》.1995,(第03期),第22-司7200125页.代理人周李军林森刘全忠,等.DOTA的合成.《四川师范学院学报(自然科学版)》.1997,第18卷(第01期),第49-(51)Int.Cl.51页.C07D257/02(2006.01)审查员赵静权利要求书2页说明书16页附图1页(54)发明名称节为所述纳滤膜的制造商指定的pH范围内的pH纯化1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-值。还公开了制备式1的纯化化合物的钆络合物四乙酸的方法的方法。该钆络合物可用于制造作为磁共振成像(57)摘要造影剂的药用组合物。纯化式(1)的化合物的方法,其包含以下步骤:a)添加酸至式1化合物(包括它们的盐)的水溶液,以便获得pH≤3,由此获得浆料;和b)过滤(1)。所述浆料和用包含水的液体至少一次洗涤获得的沉淀;和c)将步骤b)获得的沉淀溶解在水中以获得水溶液;和d)将步骤c)获得的溶液过滤经过具有150-500范围分子量截留的纳滤膜,和其中CN105939994B任选地,在步骤c)和步骤d)之间,水溶液的pH调CN105939994B权利要求书1/2页1.纯化式1的化合物的方法,式1其包含以下步骤:a)添加酸至式1化合物、包括其盐的水溶液,以便获得pH≤3,由此获得浆料;和b)将所述浆料在50oC-100oC的温度下加热至少5分钟,然后在5oC-25oC的温度下将其冷却至少5分钟,然后将所述浆料过滤,并且用重量比为1:1.5-1:5的水和水可混溶的低沸点有机溶剂的混合物至少一次洗涤获得的沉淀;和c)将步骤b)获得的沉淀溶解在水中以获得水溶液;和d)将步骤c)获得的溶液过滤经过具有150-500范围分子量截留的纳滤膜,和其中任选地,在步骤c)和步骤d)之间,水溶液的pH调节为所述纳滤膜的制造商指定的pH范围内的pH值。2.权利要求1的方法,其中所述水可混溶的低沸点有机溶剂选自丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇、丁酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙腈和THF。3.权利要求1的方法,其中步骤a)中式1的化合物的水溶液通过将1,4,7,10-四氮杂环十二烷和卤代乙酸与pH≥10的碱反应获得。4.权利要求3的方法,其中相对于1,4,7,10-四氮杂环十二烷的量,卤代乙酸的初始量为至少4当量,且所述碱的量为卤代乙酸当量数的至少2倍。5.权利要求3的方法,其中所述卤代乙酸选自碘乙酸、溴乙酸和氯乙酸。6.权利要求4的方法,其中所述卤代乙酸选自碘乙酸、溴乙酸和氯乙酸。7.权利要求1的方法,其中步骤a)中的酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和高氯酸。8.权利要求1的方法,其中步骤d)通过渗滤方法进行。9.权利要求8的方法,其中步骤c)中获得的溶液的一部分作为渗滤缓冲液添加至进料槽中。10.权利要求1的方法,其进一步包含以下步骤