除去交联透明质酸中交联剂的方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN105949478A(43)申请公布日2016.09.21(21)申请号201610292499.7(22)申请日2016.05.05(71)申请人广东东阳光药业有限公司地址523808广东省东莞市松山湖北部工业园工业北路1号(72)发明人郭振权石江水凌世兰赵裕栋林小鹊张鸿(51)Int.Cl.C08J3/00(2006.01)C08J3/24(2006.01)C08L5/08(2006.01)C08K5/1515(2006.01)权利要求书1页说明书3页(54)发明名称除去交联透明质酸中交联剂的方法(57)摘要本发明涉及一种除去交联透明质酸钠凝胶中交联剂1，4-丁二醇二缩水甘油醚的方法，方法是用30KD中空纤维膜超滤，纯化水循环体积为进料体积的2～4倍，超滤进料流速为4～10L/h，跨膜压力为0.02～0.15Mpa。本发明可以使交联透明质酸钠凝胶中交联剂1，4-丁二醇二缩水甘油醚的残留量小于1ppm，达到安全的范围内，确保交联透明质酸钠凝胶产品的安全性。CN105949478ACN105949478A权利要求书1/1页1.一种除去交联透明质酸钠凝胶中交联剂1，4-丁二醇二缩水甘油醚的方法，特征在于：将交联透明质酸钠凝胶进行透析溶胀处理后，超滤浓缩，真空干燥，得到去除交联剂1，4-丁二醇二缩水甘油醚的交联透明质酸钠凝胶。2.根据权利要求1所述的方法，其中，交联透明质酸凝胶进行透析溶胀处理后的浓度≤1g/L。3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的超滤以纯化水为循环体系，在一定的流速与跨膜压力下，用中空纤维膜进行超滤。4.根据权利要求3所述的方法，其中，纯化水循环体积为进料体积的0～4倍，超滤进料流速为1～10L/h，跨膜压力为0.02～0.2Mpa，中空纤维膜＜980KD。5.根据权利要求3所述的方法，其中，纯化水循环体积为进料体积的2～4倍，超滤进料流速为4～10L/h，跨膜压力为0.02～0.15Mpa，中空纤维膜为30KD。2CN105949478A说明书1/3页除去交联透明质酸中交联剂的方法技术领域[0001]本发明涉及一种除去交联透明质酸钠凝胶中交联剂1，4-丁二醇二缩水甘油醚的方法，特别指的是用中空纤维膜超滤法去除交联透明质酸钠凝胶中交联剂1，4-丁二醇二缩水甘油醚。技术背景[0002]透明质酸(hyaluronicacid)又名玻尿酸，是由葡萄糖醛酸和乙酰氨基葡萄糖双糖相互结合的线性大分子酸性粘多糖，广泛存在于人和脊椎动物组织的细胞外基质和链球菌的荚膜中，具有良好的理化性能和生物相容性，在生物体内发挥着重要的作用。[0003]高纯度的药物级透明质酸钠已被制成注射剂，用于眼科手术、骨科手术、预防术后粘连、治疗骨性关节炎和类风湿性关节炎，此外，也被用于面部注射美容，改进皮肤外观和结构、减轻皱纹、阻止皮肤衰老或改进唇部性状。但在临床医学中发现，天然的透明质酸易被生物降解，在体内存留时间较短，限制了透明质酸的应用。[0004]采用1，4-丁二醇二缩水甘油醚作为透明质酸的交联剂，将透明质酸进行交联，交联后的透明质酸除了可以保留透明质酸原有的力学性能、生物降解性、生物相容性、安全性、无免疫源性、无刺激性等特性外，还对自由基、热和透明质酸酶的降解作用具有更强的抵抗性，这极大的提高了透明质酸在体内的保留时间，使其在体内的保留时间可以延长至6个月甚至更久，这使得交联透明质酸的应用获得极大地推广，尤其是在获得新型医用生物材料方面，如防术后粘连材料、软组织填充材料、新型药物释放基质、美容和整形填充物等。[0005]然而交联透明质酸中残留的交联剂1，4-丁二醇二缩水甘油醚不能被人体降解，交联剂量过高，有致突变和引起不良反应甚至癌症的风险，故《整形手术用交联透明质酸钠凝胶》对1，4-丁二醇二缩水甘油醚的残留有严格的规定，限制其残留量小于2ppm。去除交联剂残留的常规方法是用乙醇侵泡洗涤，缓冲盐溶液溶胀透析，过滤等，这些方法效率不高，不能有效去除交联剂的残留。因此，开发一种有效降低1，4-丁二醇二缩水甘油醚残留量的方法，且能够实现大规模的放大生产，这对交联透明质酸钠凝胶的应用具有重大的意义。发明内容[0006]本发明的目的在于提供一种除去交联透明质酸钠凝胶中交联剂1，4-丁二醇二缩水甘油醚的方法，采用中空纤维膜超滤法去除交联透明质酸钠凝胶中交联剂1，4-丁二醇二缩水甘油醚，使交联剂的含量达到安全的范围，确保交联透明质酸凝胶产品的安全性。[0007]本发明提供一种除去交联透明质酸钠凝胶中交联剂1，4-丁二醇二缩水甘油醚的方法，包括如下步骤：[0008]将交联透明质酸钠凝胶进行透析溶胀处理后，超滤浓缩，真空干燥，得到去除交联剂1，4-丁二醇二缩水甘油醚的交联透明质