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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN106491526A(43)申请公布日2017.03.15(21)申请号201611016165.3(22)申请日2016.11.14(71)申请人暨南大学地址510632广东省广州市天河区黄埔大道西601号(72)发明人赵剑豪张晓婷张秋语刘婳婳容建华屠美曾戎(74)专利代理机构广州市华学知识产权代理有限公司44245代理人崔红丽陈燕娴(51)Int.Cl.A61K9/08(2006.01)A61K47/42(2017.01)A61K47/40(2006.01)A61P27/02(2006.01)权利要求书2页说明书8页附图6页(54)发明名称一种药物缓释型复合滴眼液及其制备方法与应用(57)摘要本发明公开一种药物缓释型复合滴眼液及其制备方法与应用,属于生物医用材料领域。该复合滴眼液包括A液和B液,其中A液是带正电性的胶原蛋白溶液;B液是负载有目标药物的β-CD-HA溶液,带负电性。A液和B液在角膜表面静电组装,形成复合滴眼液涂层。本发明的制备方法简单,重复性好,可操作性强。本发明制得的药物缓释型复合滴眼液,无毒且具有负载药物和缓释药物的功能,利用静电组装原理在角膜表面形成多层复合滴眼液涂层,调控复合滴眼液涂层的载药量和药物缓释速率,可延长复合滴眼液在角膜的停留时间,有效提高给药效率,是一种良好的眼科疾病治疗长效给药体系。用于眼科疾病治疗,有重要的科学研究意义和良好的应用前景。CN106491526ACN106491526A权利要求书1/2页1.一种药物缓释型复合滴眼液,其特征在于:包括A液和B液;其中,A液是带正电性的胶原蛋白溶液;B液是负载有目标药物的β-CD-HA溶液,带负电性。2.根据权利要求1所述的药物缓释型复合滴眼液,其特征在于:所述的胶原蛋白溶液的浓度为0.01~0.1g/mL;所述的负载有目标药物的β-CD-HA溶液为0.01~0.1g/mL。3.权利要求1或2所述的药物缓释型复合滴眼液,其特征在于:所述的负载有目标药物的β-CD-HA溶液的制备方法,包括如下步骤:①将β-CD的NaOH溶液与p-TsCl的乙腈溶液混合搅拌反应,抽滤后将滤液低温静置至沉淀析出,收集沉淀物并干燥,得到磺酰化β-CD;②将步骤①制备的磺酰化β-CD和过量己二胺溶于二甲基甲酰胺中,加热搅拌进行氨基化反应;反应结束后,反应产物用丙酮沉淀,沉淀物再用v/v=1/1的甲醇水溶液溶解,然后再丙酮沉淀,重复此过程3次以上,以洗去未反应的己二胺;最后收集沉淀物并干燥,得到氨基化β-CD;③将步骤②制备的氨基化β-CD和HA溶解于磷酸盐缓冲液中,加入EDC·HCl和NHS,搅拌反应,然后透析、干燥,得到β-CD-HA;④将步骤③制备的β-CD-HA配成水溶液后装进透析袋,然后把透析袋置于药物水溶液中,利用透析法进行药物负载,最后将透析袋中的溶液进行干燥,得到负载有目标药物的β-CD-HA;将负载有目标药物的β-CD-HA再配成一定浓度的水溶液,得到负载有目标药物的β-CD-HA溶液,即B液。4.权利要求3所述的药物缓释型复合滴眼液,其特征在于:步骤①中所述的β-CD和p-TsCl的摩尔比为(1~5):1;步骤②中所述的氨基化反应的条件为60~80℃下搅拌反应2~8h;步骤③中所述的HA的重均分子量为2×104~2×106g/mol;步骤③中所述的氨基化β-CD上的氨基与HA上的羧基的摩尔比为(1~10):1;步骤③中所述的EDC·HCl和NHS的摩尔比为(1~10):1;步骤④中所述的药物水溶液的浓度为0.5~2mg/mL。5.权利要求1或2所述的药物缓释型复合滴眼液,其特征在于:所述的胶原蛋白溶液的制备方法,包括如下步骤:将胶原蛋白溶解在稀酸溶液中配成pH值为弱酸性的带正电的胶原蛋白溶液,得到A液。6.权利要求1~5任一项所述的药物缓释型复合滴眼液在生物医用材料领域中的应用。7.权利要求1~5任一项所述的药物缓释型复合滴眼液的应用方法,其特征在于包括如下步骤:先将人工角膜材料浸没在B液中,然后取出再浸没在A液中,重复此过程,由于A液和B液的静电相互作用,得到人工角膜材料表面的多层复合滴眼液涂层。8.根据权利要求7所述的药物缓释型复合滴眼液的应用方法,其特征在于:所述的多层复合滴眼液涂层为1~5层。9.根据权利要求7所述的药物缓释型复合滴眼液的应用方法,其特征在于:所述的人工角膜材料的制备方法,包括如下步骤:①将pHEMA、水、交联剂、引发剂、催化剂混合均匀后进行聚合反应,反应结束后,除去样2CN106491526A权利要求书2/2页品中未反应的单体、交联剂、引发剂和催化剂,干燥得到pHEMA水凝胶;②将步骤①制备的pHEMA水凝胶浸没在胶原蛋白溶液中至完全溶胀后,再将溶