氯甲西泮杂质的制备工艺.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN106866439A(43)申请公布日2017.06.20(21)申请号201710262052.X(22)申请日2017.04.20(71)申请人山东新华制药股份有限公司地址255086山东省淄博市高新区技术产业开发区化工区(72)发明人张富强常森(74)专利代理机构青岛发思特专利商标代理有限公司37212代理人袭娜耿霞(51)Int.Cl.C07C225/22(2006.01)C07C221/00(2006.01)权利要求书1页说明书3页附图2页(54)发明名称氯甲西泮杂质的制备工艺(57)摘要本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种氯甲西泮杂质的制备工艺。将2-氨基-2’,5-二氯二苯甲酮和碳酸钾加入到溶剂中，滴加碘甲烷，保温反应，反应完毕后经后处理得到氯甲西泮杂质，后处理为减压蒸出溶剂，向残留物中加入纯化水溶解残留盐，再加入乙酸乙酯溶解有机物，分出水相，有机相浓缩后析晶，抽滤得到氯甲西泮杂质。溶剂为THF、DMF或DMSO。本发明用2-氨基-2’,5-二氯二苯甲酮做为原料，以碘甲烷为甲基化试剂，仅用一步反应便得到目标产物杂质，转化率超过98％，收率超过95％，避免使用剧毒试剂，降低对环境的污染，同时废水较少，原料易得，较现有工艺有很大的优势。CN106866439ACN106866439A权利要求书1/1页1.一种氯甲西泮杂质的制备工艺，其特征在于：将2-氨基-2’,5-二氯二苯甲酮和碳酸钾加入到溶剂中，滴加碘甲烷，保温反应，反应完毕后经后处理得到氯甲西泮杂质。2.根据权利要求1所述的氯甲西泮杂质的制备工艺，其特征在于：后处理为减压蒸出溶剂，向残留物中加入纯化水溶解残留盐，再加入乙酸乙酯溶解有机物，分出水相，有机相浓缩后析晶，抽滤得到氯甲西泮杂质。3.根据权利要求1或2所述的氯甲西泮杂质的制备工艺，其特征在于：2-氨基-2’,5-二氯二苯甲酮：碳酸钾：碘甲烷的摩尔比为1:1.2-1.8:1.4-2.2。4.根据权利要求3所述的氯甲西泮杂质的制备工艺，其特征在于：2-氨基-2’,5-二氯二苯甲酮：碳酸钾：碘甲烷的摩尔比为1:1.5:1.8。5.根据权利要求1所述的氯甲西泮杂质的制备工艺，其特征在于：反应温度为20-40℃，反应时间为3-8h。6.根据权利要求5所述的氯甲西泮杂质的制备工艺，其特征在于：反应温度为30℃，反应时间为5h。7.根据权利要求1、2、4或5所述的氯甲西泮杂质的制备工艺，其特征在于：溶剂为THF、DMF或DMSO。8.根据权利要求7所述的氯甲西泮杂质的制备工艺，其特征在于：溶剂为DMF。2CN106866439A说明书1/3页氯甲西泮杂质的制备工艺技术领域[0001]本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种氯甲西泮杂质的制备工艺。背景技术[0002]氯甲西泮为苯并二氮卓类催眠药，并有相似于地西泮的抗焦虑特性。对氯甲西泮杂质的质量研究对于原料药研究和制剂研究有着重要而深远的意义。[0003]目前，氯甲西泮杂质的合成方法有：Specificphase-transfercatalyzedN-monoalkylationof2-aminobenzophenones,ByMouzin,Gilbertetal,FromSynthesis(6),448-449,1981，公开了氯甲西泮杂质A类似物的制备方法，该方法以2-氨基-2’,5-二氯二苯甲酮为原料，在四氢呋喃溶液中加入4eq.氢氧化钠和0.01eq.四丁基溴化铵，室温下滴加3eq.的硫酸二甲酯，室温下反应1h，收率可达98％。本人用此文献工艺对此工艺进行重复，发现收率仅有68％，而且有明显副产物。同时此工艺用的碱量和甲基化试剂明显过量很多，硫酸二甲酯又是剧毒试剂，在后处理时会有大量废水，从而对环境造成污染。发明内容[0004]针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种氯甲西泮杂质的制备工艺，避免使用剧毒试剂，降低对环境的污染，废水较少，原料易得，反应安全性高，用一步反应得到目标产物杂质，且纯度和收率较高。[0005]本发明所述的氯甲西泮杂质的制备工艺，将2-氨基-2’,5-二氯二苯甲酮和碳酸钾加入到溶剂中，滴加碘甲烷，保温反应，反应完毕后经后处理得到氯甲西泮杂质。[0006]反应方程式如下：[0007][0008]其中：[0009]后处理为减压蒸出溶剂，向残留物中加入纯化水溶解残留盐，再加入乙酸乙酯溶解有机物，分出水相，有机相浓缩后析晶，抽滤得到氯甲西泮杂质。[0010]2-氨基-2’,5-二氯二苯甲酮：碳酸钾：碘甲烷摩尔比为1:1.2-1.8:1.4-2.2，优选为1:1.5:1.8。[0011]反应温度为20-40℃，反应时间为3-8h。优选反应温度为30℃，反应时间为5h。