艾司西酞普兰合成路线图解.docx

艾司西酞普兰合成路线图解[摘要]本文综述了手性抗抑郁药物艾司西酞普兰的11条合成路线主要分为拆分法和手性合成法两大类这两类方法各有优势。通过拆分法获得艾司西酞普兰原料成本较高操作条件苛刻且拆分过程复杂;而采用不对称法可直接合成所要求的异构体可明显提高药品质量和生产效率降低终产物的生产成本。两种方法各有特点后一种合成法则为优选方法。[关键词]艾司西酞普兰;合成路线;图解;拆分;手性合成[中图分类号]R978.7[文献标识码]A[文章编号]1673-7210(2010)02(c)-015-03GraphicalsyntheticroutesofEscitalopramSHIJianhua1WANGMei2MENGGe2ZHOUKai2ZHAOGuilan2(1.SchoolofContinuingEducationXi'anJiaotongUniversityXi'an710061China;2.SchoolofMedicineXi'anJiaotongUniversityXi'an710061China)[Abstract]Graphicalsyntheticroutesofthechiralanti-depressantdrugEscitalopramwerereviewedinthisarticle.Theseelevenkindsofmethodscouldbedividedintotwomaingroupsincludingresolutionmethodsandasymetricsynthesisroutes.Escitalopramcouldbeobtainedbyresolutionmethodswithhighcostharshconditionsandcomplexworkups.Citalopramisomerwithanimprovedqualitycouldbeproducedthroughdirectasymetricsynthesisroutebyincreasingtheproductionefficiencyandreducingthecostofthetargetmoleculesignificantly.Eachofthemhasdifferentmeritwhiletheasymetricmethodsarepreferential.[Keywords]Escitalopram;Syntheticroutes;Graphics;Resolution;Asymetricsynthesis艾司西酞普兰(Escitalopram)(标号为1)又名来士普化学名为(+)-(s)-1-[3-(二甲氨基)-丙基]-1-(4-氟苯基)-13-二氢异苯并呋喃-5-腈是外消旋体西酞普兰的S-异构体。由丹麦Lundbeck公司开发于2002年3月15日在瑞士首次上市[1]。本品用于治疗抑郁症[2]能增进中枢神经系统5-羟色胺(5-HT)能神经元的作用抑制5-羟色胺的再摄取与西酞普兰相比本品对5-羟色胺的选择更强[3-4]。该药用量比目前市场上的药物用量减半且起效快安全性高。本文对艾司西酞普兰的合成方法进行归纳总结。1合成路线分析艾司西酞普兰的合成主要分为拆分法和手性合成法两大类拆分法是以原有的西酞普兰的合成方法为基础后进行拆分;手性合成法是新近发展起来的一类合成艾司西酞普兰的方法其原料成本低产品效率好。以下是对1的11种合成方法的归纳总结。1.1拆分法A法:由对苯二甲酸(2)与多聚甲醛在发烟硫酸的作用下合成5-羧基苯酞(3)3与二氯亚砜经酸化得到1-氧代-13-二氢异苯并呋喃-5-甲酰氯(4)4与2-氨基-2-甲基-1-丙醇缩合得1-氧代-13-二氢异苯并呋喃-5-(1-羟基-22-二甲基)酰氨(5)5经二氯亚砜环合得5-(22-二甲基-25-二氢口恶唑-4-基)-1-(3H)异苯并呋喃(6)6与4-氟苯基氯化镁进行格氏反应不经分离纯化即与33-二甲基氨基丙基氯化镁再次进行格氏反应得1-(22-二甲基-25-二氢口恶唑-4-基)-2-羟甲基苯基-4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-丁醇(7)7在甲磺酰氯的存在下经环合在POCl3下水解得外消旋的西酞普兰(9)[5]9经拆分纯化得1。该路线虽