CD3结合结构域.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN107001468A(43)申请公布日2017.08.01(21)申请号201580054757.1斯蒂芬·纳克姆斯乌维·罗伊施(22)申请日2015.08.05克里斯蒂娜·埃尔万格伊维卡·法赛克迈克尔·维谢尔(30)优先权数据马库斯·埃泽尔PCT/EP2014/0021772014.08.07EP菲奥诺拉·麦卡利斯-埃泽尔15154772.62015.02.11EP(74)专利代理机构北京同达信恒知识产权代理(85)PCT国际申请进入国家阶段日有限公司112912017.04.07代理人黄志华石磊(86)PCT国际申请的申请数据(51)Int.Cl.PCT/EP2015/0680702015.08.05C07K16/28(2006.01)(87)PCT国际申请的公布数据C07K16/30(2006.01)WO2016/020444EN2016.02.11C07K16/46(2006.01)(71)申请人艾芙美德有限公司A61K39/395(2006.01)地址德国海德堡A61P35/00(2006.01)(72)发明人尤金·茹科夫斯基权利要求书2页说明书11页梅尔文·利特尔序列表18页附图4页(54)发明名称CD3结合结构域(57)摘要本公开涉及人源化CD3结合位点，其包含(a)如SEQIDNO：8中所描述的重链可变结构域(VH)和如SEQIDNO：3中所描述的轻链可变结构域(VL)；或(b)如SEQIDNO：9中所描述的重链可变结构域(VH)和如SEQIDNO：4中所描述的轻链可变结构域(VL)。CD3结合位点具有增加的稳定性，同时由于在位置VH111和VL49处的突变而保留了结合亲和力。CN107001468ACN107001468A权利要求书1/2页1.一种包含至少一个CD3结合位点的抗原结合蛋白，其中，所述CD3结合位点包含：a)如SEQIDNO：8中所描述的重链可变结构域VH和如SEQIDNO：3中所描述的轻链可变结构域VL；或者b)如SEQIDNO：9中所描述的重链可变结构域VH和如SEQIDNO：4中所描述的轻链可变结构域VL；或者c)与如SEQIDNO：8中所描述的所述VH相比具有至少95％的序列同一性的重链可变结构域VH，其中在位置111处的氨基酸残基是Y或H；以及与如SEQIDNO：3中所描述的所述VL相比具有至少95％的序列同一性的轻链可变结构域VL，其中在位置49处的氨基酸残基是G或A；或者c)与如SEQIDNO：8中所描述的所述VH相比并入1至5个保守氨基酸取代的重链可变结构域VH，其中在位置111处的氨基酸残基是Y或H；以及与如SEQIDNO：3中所描述的所述VL相比并入1至5个保守氨基酸取代的轻链可变结构域VL，其中在位置49处的氨基酸残基是G或A；并且，具有a)、b)或c)的所述抗原结合蛋白不是特异性结合人CD33和人CD3的双特异性结合蛋白，其中，所述CD3结合位点包含选自由SEQIDNO：1至SEQIDNO：3组成的组的抗CD3轻链可变结构域和选自由SEQIDNO：6至SEQIDNO：8组成的组的抗CD3重链可变结构域。2.根据权利要求1所述的抗原结合蛋白，其中，所述抗原结合蛋白不是结合CD33和CD3的双特异性串联双抗体。3.根据权利要求1或2所述的抗原结合蛋白，其中，所述蛋白包含至少一个另外的功能结构域。4.根据权利要求3所述的抗原结合蛋白，其中，所述至少一个另外的功能结构域是另外的抗原结合位点。5.根据权利要求4所述的抗原结合蛋白，其中，所述另外的抗原结合位点对肿瘤细胞是特异性的。6.根据权利要求5所述的抗原结合蛋白，其中，所述另外的抗原结合位点对CD33不是特异性的。7.根据权利要求1至6中任一项所述的抗原结合蛋白，其中，所述抗原结合蛋白是多价的。8.根据权利要求7所述的抗原结合蛋白，其中，所述抗原结合蛋白是多特异性的。9.根据权利要求8所述的抗原结合蛋白，其中，所述抗原结合蛋白是多聚的。10.根据权利要求9所述的抗原结合蛋白，其中，所述抗原结合蛋白是二聚的，包含第一多肽和第二多肽，每个多肽具有至少四个顺次连接的链可变结构域，其中，所述抗原结合蛋白包含至少一个根据权利要求1所述的CD3结合位点和至少一个对第二抗原是特异性的另外的抗原结合位点。11.根据权利要求10所述的抗原结合蛋白，其中，每个多肽具有至少四个彼此通过肽接头L1、肽接头L2和肽接头L3以下列顺序融合的可变结构域：i)VL(CD3)-L1-VH(第二抗原)-L2-VL(第二抗原)-L3-VH(CD3)；ii)VH(CD3)-L1-VL(第二抗原)-L2-VH(第二抗原)-L3-VL(CD3)；iii)VL(第二抗原)-L1-VH(CD3)-L