定向酶促反应系统及其在制备小分子水凝胶中的应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN107088184A(43)申请公布日2017.08.25(21)申请号201710264586.6(22)申请日2017.04.21(71)申请人南京工业大学地址211800江苏省南京市浦口区浦珠南路30号(72)发明人姜天玥王彤何冰芳夏云(74)专利代理机构南京经纬专利商标代理有限公司32200代理人黄欣(51)Int.Cl.A61K9/06(2006.01)A61K47/18(2006.01)A61K47/42(2017.01)A61K38/19(2006.01)权利要求书1页说明书5页附图4页(54)发明名称定向酶促反应系统及其在制备小分子水凝胶中的应用(57)摘要本发明公开了一种定向酶促反应系统及其在制备小分子水凝胶中的应用，所述定向酶促反应系统由酶和包载在酶外部的包载材料制成，所述包载材料在所述酶外部形成纳米网壳，该纳米网壳只允许水凝胶前体与水凝胶因子自由出入。该定向酶促反应系统作为酶促反应开关，可催化水凝胶前体转变为水凝胶因子，水凝胶因子通过非共价相互作用发生有序排列从而自发聚集形成具有特定结构的小分子水凝胶。本发明的定向酶促反应系统保留了触发小分子水凝胶合成的能力，只允许水凝胶前体与水凝胶因子自由出入酶口袋，并同时提供空间位阻，阻止大分子蛋白药物靠近酶口袋，从而避免被降解。CN107088184ACN107088184A权利要求书1/1页1.定向酶促反应系统，其特征在于：由酶和包载在酶外部的包载材料制成，所述包载材料在所述酶外部形成纳米网壳，该纳米网壳只允许水凝胶前体与水凝胶因子自由出入。2.根据权利要求1所述的定向酶促反应系统，其特征在于：所述酶和所述包载材料的重量比为1:10-10:1。3.根据权利要求1所述的定向酶促反应系统，其特征在于：所述酶为作用于酰胺键的蛋白酶，可以促进酰胺键的形成或断键，使不具有自组装能力的水凝胶前体转变为具有自组装成水凝胶能力的水凝胶因子。4.根据权利要求1任一项所述的定向酶促反应系统，其特征在于：所述包载材料为可发生自由基聚合反应的单体材料或可发生自由基聚合反应的聚合物衍生物。5.权利要求1所述的定向酶促反应系统的制备方法，其特征在于：先将酶溶解在缓冲液中，再加入包载材料，通过引发剂触发自由基聚合反应，得到定向酶促反应系统。6.权利要求1至4任一项所述的定向酶促反应系统在制备小分子水凝胶递药系统中的应用。7.小分子水凝胶递药系统，其特征在于：由权利要求1所述的定向酶促反应系统、水凝胶前体和蛋白药物制成。8.根据权利要求7所述的小分子水凝胶递药系统，其特征在于：所述水凝胶前体通过酶促反应生成水凝胶因子，水凝胶因子为具有亲水基团或疏水基团、能通过非共价相互作用发生有序排列自发聚集形成聚集体的寡肽或寡肽衍生物。9.根据权利要求7所述的小分子水凝胶递药系统，其特征在于：所述蛋白药物选自多肽、蛋白、酶、激素、疫苗、细胞生长因子或单克隆抗体中的一种。2CN107088184A说明书1/5页定向酶促反应系统及其在制备小分子水凝胶中的应用技术领域[0001]本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种定向酶促反应系统及其在制备小分子水凝胶递药系统中的应用。[0002]背景技术[0003]基于小分子模块自组装的水凝胶因其优异的生物相容性、可降解性、低毒性以及较低的临界成胶浓度（约0.01%~1%），作为一种新型纳米软材料，在组织工程、再生医学以及药物缓控释系统等方面均有广阔的应用前景[1,2]。小分子水凝胶是由水凝胶因子（分子量<2000）的亲水基团和疏水基团通过非共价相互作用发生有序排列，自发聚集形成特定结构的聚集体。与聚合物凝胶不同，小分子水凝胶中线型、纤维状、带状三维网络结构的纤维间和纤维内部均靠非共价键连接，因而小分子水凝胶具有可注射性，在体外条件下即可制备并同时实现对药物的包载，从而有效降低原位凝胶在体内成胶过程中的药物突释[3,4]。[0004]以蛋白的基本组成单位、生物小分子氨基酸及其衍生物作为凝胶因子形成的寡肽小分子水凝胶为生物大分子蛋白药物提供了理想的载体平台。这种全部由生物分子构成的递药系统具有优异的生物相容性和生物降解性，安全、无毒。而且寡肽小分子水凝胶包载蛋白是基于生物小分子与生物大分子之间的作用，因而具有很好的相容性，可实现蛋白的高包载量，具有提高蛋白稳定性的特点，并可降低药物的突释效应，维持更长的治疗效果。[0005]利用酶的催化反应使水凝胶前体转变成能够自组装的水凝胶因子，启动自组装形成水凝胶[5]。相对于pH和温度触发的胶体反应条件剧烈、对蛋白药物生物活性的影响较大[6]，酶促法更加温和，能更好的保持蛋白药物的活性[7,8]。并且酶促自组装具有更好的生物相容性与时空可控性。酶催化水凝胶前体形