一种褪黑素衍生物及其制备方法和应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109627202A(43)申请公布日2019.04.16(21)申请号201811622426.5A61P35/00(2006.01)(22)申请日2018.12.28A61P25/00(2006.01)A61P9/14(2006.01)(71)申请人李昱飞A01N43/38(2006.01)地址361000福建省厦门市思明区敬贤路2A01P21/00(2006.01)号112室申请人厦门诺康得生物科技有限公司(72)发明人李昱飞田云鹏张江虹李勤斌(74)专利代理机构厦门市首创君合专利事务所有限公司35204代理人张松亭(51)Int.Cl.C07D209/14(2006.01)A61P25/20(2006.01)A61P37/04(2006.01)A61P39/00(2006.01)权利要求书2页说明书7页附图3页(54)发明名称一种褪黑素衍生物及其制备方法和应用(57)摘要本发明公开了一种褪黑素衍生物及其制备方法和应用，所述制备方法包括以下步骤：将天然褪黑素溶解于溶剂中，在-2℃-2℃条件下加入催化剂，搅拌反应，加入反应物，转移至20-30℃下反应，通过薄层色谱点板分析反应完成后，向反应液中加入冰水淬灭反应，萃取取水相，并旋转蒸发除去水分，将残留物进行柱层析分离纯化，得到最终目标分子产物。本方法制备的褪黑素衍生物的水溶性提高近700倍。CN109627202ACN109627202A权利要求书1/2页1.一种褪黑素衍生物，其特征在于：其结构式如下：式中：R1代表以下基团：—(CH2)n—，或—CHO—(CH2)n-1—，n＝0-4；R2代表以下基团：—SO3Na，—CO2Na，—OH，—SO3H，或—CO2H。2.一种如权利要求1所述的褪黑素衍生物的制备方法，其特征在于：其步骤如下：将天然褪黑素溶解于溶剂中，在-2℃-2℃条件下加入催化剂，搅拌反应，加入反应物，然后转移到20-30℃下继续反应，通过薄层色谱点板分析反应完成后，向反应液中加入冰水淬灭反应，萃取取水相，并旋转蒸发除去水分，将残留物进行柱层析分离纯化，得到最终目标分子产物。3.根据权利要求2所述的褪黑素衍生物的制备方法，其特征在于：所述反应物为1-4丁磺酸内酯、1-3丙烷磺内酯、溴乙基磺酸钠、溴甲基磺酸钠、氯磺酸、溴乙酸乙酯、3-溴丙酸乙酯、4-溴丁酸乙酯、5-溴戊酸乙酯、戊二酸酐、丁二酸酐或丙二酸单乙酯酰氯。4.根据权利要求2所述的褪黑素衍生物的制备方法，其特征在于：所述溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷或N、N-二甲基甲酰胺。5.根据权利要求2所述的褪黑素衍生物的制备方法，其特征在于：所述催化剂为氢化钠、碳酸钠、4-二甲氨基吡啶或三乙胺。6.根据权利要求2所述的褪黑素衍生物的制备方法，其特征在于：当所述反应物为氯磺酸、溴乙酸乙酯、3-溴丙酸乙酯、4-溴丁酸乙酯、5-溴戊酸乙酯、戊二酸酐、丁二酸酐或丙二酸单乙酯酰氯时，可以向旋转蒸发所得的固体中入醇和碱，室温下搅拌反应，再将此步骤中所得的液体再进行旋转蒸发，将残留物进行柱层析分离纯化，得到最终目标分子产物。7.根据权利要求6所述的褪黑素衍生物的制备方法，其特征在于：其步骤如下：取天然褪黑素80-120mg溶解在8-12mL的溶剂中，然后在-2℃-2℃条件下加入60-80mg催化剂，边搅拌边反应25-35min，向反应液中加入80-95mg的反应物，然后转移到在20-30℃下继续搅拌8-12h；通过薄层色谱点板分析反应完成后，向所得的反应液中加入冰水25-35mL淬灭反应，萃取取水相，并旋转蒸发除去水分，将残留物进行柱层析分离纯化，得到最终目标分子产物。8.根据权利要求7所述的褪黑素衍生物的制备方法，其特征在于：所述醇为甲醇，所述碱为氢氧化钠。2CN109627202A权利要求书2/2页9.根据权利要求8所述的褪黑素衍生物的制备方法，其特征在于：所述甲醇的用量8-12mL，所述氢氧化钠为浓度为1.8-2.5M，用量为2.8-5mL。10.根据权利要求1所述的褪黑素衍生物，其特征在于：其结构式如下：11.一种如权利要求10所述的褪黑素衍生物的制备方法，其特征在于：其制备方法步骤如下：取天然褪黑素溶解在四氢呋喃中，然后在-2℃-2℃条件下加入NaH，边搅拌边反应，向反应液中加入的1-4丁磺酸内酯，然后转移到20-30℃下继续搅拌；通过薄层色谱点板分析反应完成后，向所得的反应液中加入冰水淬灭反应，萃取取水相，并旋转蒸发除去水分，将残留物进行柱层析分离纯化，得到最终目标分子产物。12.根据权利要求11所述的褪黑素衍生物的制备方法，其特征在于：其制备方法步骤如下：取天然褪黑素80-120mg溶解在8-12mL的四氢呋喃中，然后在-2℃-2℃条件下加