一种肿瘤靶向性热滞留的纳米磁流体及其制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN111529706A(43)申请公布日2020.08.14(21)申请号202010356255.7(22)申请日2020.04.29(71)申请人江苏大学地址212013江苏省镇江市京口区学府路301号(72)发明人屈阳辛渊蓉刘超王智琦侯丙龙林永强张涛王正阳许颖刘宏飞(51)Int.Cl.A61K41/00(2020.01)A61K9/107(2006.01)A61K47/34(2017.01)A61P35/00(2006.01)B82Y5/00(2011.01)权利要求书2页说明书10页附图5页(54)发明名称一种肿瘤靶向性热滞留的纳米磁流体及其制备方法(57)摘要本发明一种肿瘤靶向性热滞留的纳米磁流体及其制备方法，该纳米磁流体是由粒径在50～150nm的pH/温度双重响应的复合磁性纳米胶束组成，具体是由pH/温度双重响应性两亲性大分子通过疏水相互作用包裹疏水超顺磁纳米颗粒形成。本发明设计一个具有pH敏感性质的温敏聚合物，来影响纳米磁流体的体内分布。在体内生理环境中，该纳米磁流体较高的相变温度使其在磁热作用下仍保持胶体稳定性，并被磁热加速的血流带离正常组织。而在肿瘤组织弱酸性的环境中，该纳米磁流体较低的相变温度使其在磁热作用下相变，从而沉积在肿瘤组织中。这种热致的滞留作用，可以提高纳米磁流体在肿瘤组织中的集中，从而实现对肿瘤的靶向性加热。CN111529706ACN111529706A权利要求书1/2页1.一种肿瘤靶向性热滞留的纳米磁流体的制备方法，其特征在于，纳米磁流体是由pH/温度双重响应的复合磁性纳米胶束组成，所述pH/温度双重响应的复合磁性纳米胶束由pH/温度双重响应性两亲性大分子通过疏水相互作用包裹疏水超顺磁纳米颗粒形成，包括以下步骤：(1)pH/温度双重响应性两亲性大分子的制备：利用可逆加成-断裂链转移聚合RAFT反应制备pH/温度双重响应性两亲性大分子；(2)疏水超顺磁纳米颗粒的制备：利用高温前驱体分解法制备疏水超顺磁纳米颗粒；(3)pH/温度双重响应复合磁性纳米胶束的制备：在超声辅助下，pH/温度双重响应性两亲性大分子和疏水超顺磁纳米颗粒自组装形成pH/温度双重响应的复合磁性纳米胶束；(4)pH/温度双重响应复合磁性纳米胶束的纯化：利用超高速离心除掉超顺磁纳米颗粒含量低的复合磁性纳米胶束或者不含超顺磁纳米颗粒的聚合物胶束，得到纯化后的复合磁性纳米胶束。2.根据权利要求1所述的肿瘤靶向性热滞留的纳米磁流体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)的pH/温度双重响应性的两亲性大分子，其疏水链段为疏水性聚合物，包括聚己内酯、聚丙交酯、聚乙交酯、聚乳酸-羟基乙酸共聚物，其亲水链段为N-异丙基丙烯酰胺、N,N-二甲基丙烯酰胺和磺胺类单体的无规共聚物，亲水链段和疏水链段的分子量比为1:(0.3～0.6)。3.根据权利要求2所述的肿瘤靶向性热滞留的纳米磁流体的制备方法，其特征在于，所述pH/温度双重响应性的两亲性大分子的亲水链段组成中，pH敏感单体为磺胺类单体，磺胺类单体为磺胺甲氧哒嗪丙烯酰胺、磺胺邻二甲氧嘧啶丙烯酰胺、磺胺二甲基嘧啶丙烯酰胺或磺胺二甲基异嘧啶丙烯酰胺；温度敏感单体为N-异丙基丙烯酰胺；调节单体为N,N-二甲基丙烯酰胺；其中N-异丙基丙烯酰胺/(N,N-二甲基丙烯酰胺+磺胺类单体)的摩尔比为1:(0.4～1.0)。4.根据权利要求1所述的肿瘤靶向性热滞留的纳米磁流体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的pH/温度双重响应性的两亲性大分子，在肿瘤微环境低pH值≤6.8条件下相变温度在40～44℃，而在pH≥7.2的生理环境中相变温度＞50℃。5.根据权利要求1所述的肿瘤靶向性热滞留的纳米磁流体的制备方法，其特征在于，所述所述步骤(2)的疏水超顺磁纳米颗粒，为多层核壳结构，层数为2～4层，通过分步的高温前驱体分解法制备，其组成为MnxZn1-xFe2O4，0≤x≤1，同时相邻两层之间的Mn/Zn比不同，饱和磁化强度范围为90emu/g～180emu/g，粒径为10nm～20nm。6.根据权利要求1所述的肿瘤靶向性热滞留的纳米磁流体的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中pH/温度双重响应的复合磁性纳米胶束，疏水超顺磁性纳米颗粒的含量为30％～60％，复合磁性纳米胶束的饱和磁化强度范围为25emu/g～100emu/g，磁热转化效率≥1000W/g。7.根据权利要求1所述的肿瘤靶向性热滞留的纳米磁流体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中先制备两亲性大分子的疏水链段，然后利用可逆加成-断裂链转移聚合RAFT反应制备两亲性大分子的具有pH/温度双重响应性的亲水链段，调控其在不同pH值调节下的相变温度，最后通过点击化学将亲水链段和疏水